Le CHU de Liège simplifie ses numéros de téléphone. Nous sommes à votre écoute !

.En savoir plus

×
IMMUNOTHÉRAPIE CIBLÉE

Au chapitre des progrès de l’immunothérapie, un nouveau type de traitement personnalisé a récemment vu le jour, basé sur l’administration de cellules immunitaires autologues génétiquement modifiées appelées « CAR T cells » (chimeric antigen receptor T cells). Cette nouvelle thérapie cellulaire a déjà révolutionné le traitement des lymphopathies B agressives (en particulier les lymphomes à grandes cellules B et les leucémies lymphoblastiques aiguës B), et se montre extrêmement prometteuse contre de nombreuses autres pathologies malignes telles que le myélome multiple et quantité de cancers.

Mais un sérieux bémol tempère encore cette avancée thérapeutique : préparées à l’étranger, les CAR T cells accusent des délais de production de plusieurs semaines entre le prélèvement des cellules et leur réinfusion au patient, laissant ce dernier en proie à une progression parfois fatale de la maladie. Restait à imaginer d’autres modes de production, plus rapides, qui permettraient dans la foulée de réduire les coûts exorbitants de fabrication. C’est ainsi que le Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique du CHU de Liège s’est lancé aux côtés de neuf autres centres européens dans une étude promue par Cellpoint, une entreprise de biotechnologie néerlandaise, avec un objectif : parvenir à produire des CAR T cells directement sur site, à l’endroit même où le patient est hospitalisé, pour gagner du temps.   

Depuis 2017, le LTCG était habilité à fabriquer des médicaments cellulaires (ATMP ou Advanced Therapy Medicinal Products) selon les normes GMP (Good Manufacturing Practices, auxquelles doivent répondre tous les médicaments), mais n’était pas encore autorisé à modifier génétiquement les cellules. Pour pouvoir relever le défi de produire des CAR T cells sur site, l’équipe a donc étendu le champ de sa certification GMP. Avec succès : depuis fin 2021, le Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique (LTCG) est habilité à produire tous types de cellules génétiquement modifiées ![1] Grâce à cette accréditation et adossé à l’hôpital universitaire, le CHU de Liège est aujourd’hui le seul centre en Wallonie habilité à produire des CAR T cells sur site et à les administrer directement au patient. Et si neuf autres centres européens sont actuellement en cours de qualification, l’hôpital liégeois a été le tout premier prêt à accueillir les patients !


[1] Voir notamment GREGOIRE, C., SERVAIS, S., WILLEMS, E., BAUDOUX, E., LECHANTEUR, C., BRIQUET, A., Bettonville, V., DETRY, O., ERPICUM, P., JOURET, F., LOUIS, E., BARON, F., & BEGUIN, Y. (Avril 2022). Immunothérapie cellulaire au CHU de Liège : avancées, défis et perspectives. Revue Médicale de Liège, 77 (4), 206-211. https://hdl.handle.net/2268/290560

Qui êtes-vous ?

L’équipe CAR T cells

Au sein du Service d’Hématologie clinique du Pr. Yves BEGUIN au CHU de Liège, la thérapie par CAR T cells implique le Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique (LTCG) en collaboration avec les hématologues du Service.

02 WEB
Dr Sophie SERVAIS - Hématologue

Sophie Servais est médecin clinicien au Service d’Hématologie du CHU de Liège et médecin chercheur au Laboratoire d'Hématologie de l'Université de Liège pour la Fondation Belge contre le Cancer. Côté recherche, elle s’intéresse principalement à la greffe de cellules souches hématopoïétiques et à l'étude des réactions immunologiques entre les cellules du donneur et du receveur lors d’une réaction du greffon contre l’hôte (GHV), ainsi qu'aux facteurs qui peuvent influencer celle-ci.

Dr Christophe BONNET -  Hématologue

Christophe Bonnet fait partie de l’équipe hématologique depuis le début de sa formation, en 1999. À côté de son activité clinique multi-sites, il a marqué, dès le début des années 2000, un intérêt pour la pathologie lymphomateuse et a pu prendre part aux activités scientifiques du LYSA (Lymphoma Study Association, anciennement GELA), groupe coopérateur français dont il est membre du conseil scientifique depuis 2010. Il est responsable des études cliniques menées sur les lymphomes. Christophe Bonnet est également membre de la sous-commission lymphome de la Société Belge d’Hématologie (BHS). 

Dr Jo CAERS - Hématologue

En 2014, Jo Caers a obtenu un mandat de chercheur-clinicien financé par la Fondation contre le cancer. Il est responsable de projet de recherche fondamentale à l’institut GIGA et de différentes études translationnelles et cliniques au CHU. Ses études cliniques se concentrent sur de nouvelles formes d’immunothérapie, dont les cellules CAR T.


Chantal LECHANTEUR - Responsable R&D et contrôle qualité ATMP au LTCG

Docteur en Sciences Pharmaceutiques, Chantal Lechanteur a consacré douze ans à la recherche en oncologie et passé près de dix ans à la tête de la banque MSC (cellules souches mésenchymateuses) de grade clinique. Elle a participé à plusieurs projets avec des partenaires industriels ou académiques, et est actuellement en charge du contrôle qualité pour les ATMP (Advanced Therapy Medicinal Product - produits de thérapie innovante) au CHU de Liège.

Dr Etienne BAUDOUX - Directeur du LTCG

Après plusieurs années comme médecin au Centre de Transfusion de Liège et deux ans passés dans un programme de coopération, Etienne Baudoux est devenu Directeur du LTCG en 2000. Son travail comprend notamment le prélèvement de produits biologiques destinés à la greffe ou au développement et à la fabrication de thérapies avancées (dérivés de moelle osseuse, de sang total ou de tissu musculaire). Il est également actif au sein du Conseil Supérieur de la Santé et du Comité d’Éthique Hospitalo-Facultaire, ainsi que dans plusieurs groupes en Belgique et à l'étranger.

Alexandra BRIQUET - Responsable de production au LTCG

Docteur en Sciences biomédicales, Alexandra Briquet a mené sa thèse sur les cellules souches mésenchymateuses (2004-2009), avant de poursuivre un post-doctorat (2009-2012) sur le même sujet dans le laboratoire de recherche du Pr. Yves Beguin. Début 2013, elle est engagée au LTCG comme responsable de production. Depuis, elle y supervise l'équipe technique et les projets de thérapie cellulaire nécessitant des ATMP.

Virginie Bettonville - Responsable Assurance Qualité ATMP

Docteur en Sciences Biomédicales, Virginie Bettonville a mené une thèse dans le laboratoire d'Analyse des Médicaments du Pr. Marianne Fillet (ULiège). Elle a été engagée au LTCG en 2017 comme responsable de l'assurance de qualité pour la fabrication des ATMP.

Les techniciennes du LTCG :

Mécanisme d’action : quelle innovation ?

Parmi les immunothérapies à base de cellules vivantes, celles qui mobilisent les lymphocytes T se révèlent particulièrement efficaces. C’est précisément l’idée de la thérapie par cellules CAR T (chimeric antigen receptor T cells), « qui sont des lymphocytes T autologues prélevés chez le patient puis modifiés génétiquement ex vivo (actuellement par transduction rétrovirale), pour exprimer un récepteur d’antigène chimérique (récepteur CAR) qui va permettre de diriger ces cellules T vers les cellules tumorales dès la reperfusion au patient et d’optimiser leurs mécanismes d’activation et leurs propriétés de cellules tueuses à leur contact », explique le Dr Sophie Servais.

03 WEBCe récepteur chimérique CAR est d’abord constitué d’un domaine extracellulaire de reconnaissance spécifique de l’antigène tumoral (généralement un fragment d’anticorps monoclonal), qui permet une reconnaissance directe de l’antigène tumoral cible. Dans le cas des lymphomes B à grandes cellules et des leucémies aiguës lymphoblastiques B, la cible est le CD19, exprimé par la majorité des lymphocytes T normaux et tumoraux.

La nouveauté, poursuit le Dr Servais, « est qu’au sein du récepteur CAR, le domaine extracellulaire de reconnaissance est couplé à un domaine intracellulaire innovant, qui contient à la fois un fragment du récepteur TCR produisant un signal d’activation des lymphocytes T (signal 1), et un fragment d’un récepteur de costimulation positif (produisant un signal 2 d’activation) »[1]. Une fois que l’antigène se lie au domaine extracellulaire, le domaine de signalisation intracellulaire permet donc la transduction de plusieurs signaux d’activation « permettant aux lymphocytes T de s’activer immédiatement et massivement, puis de se multiplier et de maturer très rapidement pour devenir des cellules tueuses spécifiques anti-tumorales. On obtient ainsi une armée de lymphocytes T directement sur le site tumoral ! ».

Actuellement, deux produits CAR T anti-CD19 sont disponibles en Belgique et approuvés par l’Agence Européenne du Médicament en dehors du cadre d’essais cliniques pour certains types de lymphomes B et de leucémies réfractaires : Kymriah® depuis juin 2019 et Yescarta® depuis avril 2021.


[1] Lire à ce sujet MAQUET, C., BEGUIN, Y., DE PRIJCK, B., WILLEMS, E., SERVAIS, S., & BONNET, C. (2021). Le lymphome diffus à grandes cellules B : nouveau traitement révolutionnaire par des cellules immunitaires génétiquement modifiées appelées « CAR T cells ». Revue Médicale de Liège, 76, 476-481. https://hdl.handle.net/2268/260538

Des résultats inespérés pour les lymphopathies B réfractaires

Les cellules CAR T révolutionnent littéralement la prise en charge des patients atteints de lymphopathies graves, en particulier les lymphomes B diffus à grandes cellules (LBDGC), soit les lymphomes agressifs les plus fréquents (800 nouveaux patients par an en Belgique), et les leucémies lymphoblastiques aiguës B (LLA-B). Dans le cas du LBDGC, les traitements de première ligne par immunochimiothérapie ne permettent de guérir que 60 % des patients. Or les cas réfractaires ou en rechute présentaient jusqu’ici un très mauvais pronostic, avec une chance de survie d’à peine 10 à 20 % malgré les traitements de deuxième ligne (autogreffe et chimiothérapie de rattrapage).

04 WEBMais l’arrivée des thérapies par CAR T cells a complètement changé la donne pour ces patients, se réjouit le Dr Sophie Servais : « La majorité d’entre eux répondent au traitement, et plus de 40% sont en vie à trois/cinq ans de recul ! ». Des résultats inespérés, qui s’affichent encore plus spectaculaires pour les LLA-B en rechute ou réfractaires, atteignant des taux de rémission complète de 80 % chez les patients de moins de 25 ans. « Au point que les chercheurs se demandent aujourd’hui si l’on ne pourrait pas administrer ce type de traitement plus tôt, et l’étendre à d’autres pathologies tumorales », note l’hématologue. Plusieurs études cliniques examinent la question.

Pour l’instant en effet, la thérapie par CAR T cells reste réservée aux lymphopathies B réfractaires ou récidivantes, chez des patients en rechute après au moins deux lignes de traitement (y compris l’autogreffe). Quant aux autres critères d’éligibilité des patients, ils supposent un bon état de santé général car les traitements CAR T cells peuvent provoquer des effets secondaires importants : « Le patient doit avoir une bonne fonction cardiaque, pulmonaire et rénale, un âge pas trop avancé et ne pas souffrir d’une infection active non contrôlée, d’immunodépression, d’une maladie cérébrale ou encore d’une maladie neurologique », précise le Dr Christophe Bonnet.

Fabrication au LTCG en milieu hospitalier : un gain de temps qui sauve des vies !

05 WEBDans la filière classique de production de CAR T cells autologues (Kymriah® et Yescarta®, fabriquées à l’étranger), plusieurs semaines s’écoulent entre le prélèvement initial des lymphocytes T et leur réinfusion au patient. Un temps précieux, souvent compté face à une maladie qui peut évoluer très rapidement. C’est pourquoi le Laboratoire de Thérapie Cellulaire et Génique (LTCG) du CHU de Liège s’est lancé dans un nouveau mode de production de cellules CAR T, automatisé et directement sur le site d’hospitalisation du patient, dans le cadre d’une étude promue par Cellpoint, une entreprise biotechnologique néerlandaise. L’objectif : réduire le délai de fabrication à sept jours seulement. Cette manière de procéder permettra aussi de réduire significativement les coûts liés à la préparation du traitement.

Parmi les dix centres européens qui participent à l’étude (Oslo, Helsinki, Copenhague, Amsterdam, Rotterdam, Heidelberg, Londres, Barcelone, Anvers et Liège), Liège a été le premier prêt à accueillir les patients. Comme l’explique Chantal Lechanteur, « En Belgique depuis 2019, quatre centres sont habilités à administrer des traitements par CAR T cells : l’UGent, la KULeuven, les Cliniques universitaires Saint-Luc à Bruxelles et le CHU de Liège. Mais pour pouvoir les fabriquer directement sur site, l’hôpital doit également disposer d’un laboratoire agréé GMP (Good Manufacturing Practices) pour la thérapie cellulaire et génique… ». C’est ainsi que depuis fin 2021, grâce à sa nouvelle certification GMP, le CHU de Liège est le premier centre hospitalier en Belgique autorisé à fabriquer des CAR T cells.

Effets indésirables sous haute surveillance

Si l’immunothérapie par CAR T cells donne des résultats extrêmement prometteurs, elle peut toutefois manifester des toxicités spécifiques à ne pas prendre à la légère, tels qu’un syndrome de relargage cytokinique (dans plus d’un cas sur trois, tableau semblable à un sepsis sévère) ou des complications neurologiques sévères (encéphalopathies rapidement progressives, au tableau clinique très variable), principalement. Survenant généralement dans les deux semaines suivant l’infusion, ou plus rarement dans les huit semaines, « ces effets indésirables sont réversibles dans la plupart des cas, mais à la condition expresse d’être pris en charge sans délai et de manière appropriée par une équipe spécialisée. Tout retard ou tout traitement inadapté peut mener à des complications graves et parfois fatales », avertit le Dr Sophie Servais.

06 WEBC’est pourquoi après l’infusion, le patient est étroitement surveillé en hospitalisation durant minimum deux semaines. « Et lorsque le patient rentre au domicile, on lui demande durant environ deux mois d’être particulièrement attentif à certains symptômes, de rester sous la surveillance d’une tierce personne et de ne pas s’éloigner à plus de 60 minutes de trajet du Sart Tilman ». Parallèlement, un suivi hospitalier étroit se poursuit les premiers mois après l’infusion, pour prévenir et traiter d’éventuels effets indésirables plus tardifs et évaluer la réponse au traitement.

Au CHU de Liège, toutes les équipes médicales et infirmières du Service d’Hématologie mais aussi des Urgences, des Soins Intensifs, de Neurologie ou de Pharmacie ont été formées à la gestion de ces complications, assurant une disponibilité 24 heures sur 24. « Nous avons également collaboré avec le 112 et sensibilisé les autres Services d’Urgences de la région, pour qu’ils réorientent immédiatement au Service d’Hématologie tout patient traité par CAR T cells dans les trois mois précédents ». Par ailleurs, chaque patient est invité à porter sur lui une « carte d’alerte patient » destinée à informer tout professionnel de la santé qu’il consulterait pendant cette période à risques.

Des cellules pleines d’avenir : les recherches liégeoises

Les cellules CAR T ont déjà largement fait leurs preuves dans le traitement des LBDGC et des LLA-B en rechute ou réfractaires, et dans une moindre mesure dans les leucémies lymphoïdes chroniques et les lymphomes folliculaires ou du manteau. Mais ce n’est qu’un début, et le champ des indications possibles s’annonce largement ouvert : pour le Dr Sophie Servais, « La thérapie par CAR T cells va probablement s’ouvrir à de nombreux autres cancers, hématologiques ou non, l’un des enjeux étant à présent d’identifier de nouvelles cibles antigéniques tumorales ». De nombreuses études voient le jour, comme autant de promesses de nouvelles applications pour cette thérapie innovante.

07 WEB

Notamment, des essais cliniques sont actuellement en cours au CHU de Liège dans le cadre de la leucémie myéloblastique aiguë (cellules CAR T anti-NKG2D) et du myélome multiple (CAR T anti-BCMA), soit le deuxième cancer du sang le plus fréquent, touchant quelque 700 nouveaux patients belges chaque année. Comme l’explique le Dr Jo Caers, très impliqué dans ces recherches, « De bons traitements de première et deuxième ligne existent contre le myélome multiple. Cependant 90 % des patients rechutent, or l’on sait qu’une première rechute en annonce généralement une série d’autres, associées à des traitements chroniques ».

L’hématologue souligne dans ce contexte l’intérêt des cellules CAR T, « qui apportent des réponses plus profondes et plus durables que les traitements classiques », avec des taux de réponse de 73 % dont 33 % de rémissions complètes et 26 % avec maladie résiduelle minime indétectable. Forts de ces bons résultats, les CAR T anti-BCMA viennent d’obtenir une autorisation de mise sur le marché européen pour le traitement du myélome multiple en rechute ou réfractaire. « À présent nous tentons de déterminer d’autres cibles que les protéines BCMA. En particulier, nous cherchons à identifier des paires de protéines exprimées uniquement sur les surfaces des cellules cancéreuses et non sur les organes sains, de manière à augmenter la spécificité des traitements contre le myélome », précise le spécialiste. Les premières publications sont attendues incessamment ! Le Dr Jo Caers collabore également à des recherches pour le traitement par CAR T cells du glioblastome, l’une des tumeurs les plus agressives et redoutées, toujours incurable à ce jour.

Message aux médecins traitants

09-WEBSi pour l’heure les thérapies par CAR T cells ne sont remboursées en Belgique que pour certains lymphomes et leucémies résistants ou réfractaires à plusieurs lignes de traitements conventionnels, des études cliniques évaluent l’intérêt de les faire intervenir plus tôt dans la stratégie thérapeutique. En attendant, elles représentent un grand espoir pour des patients qui avaient épuisé beaucoup d’options de traitement. D’autant que les nombreuses recherches en cours, dont l’étude Cellpoint, rendent ces thérapies innovantes plus accessibles, remarque Chantal Lechanteur, « en incluant davantage de patients atteints d’autres types de lymphomes et qui n’ont pas accès aux produits Kymriah® et Yescarta® en raison des critères restrictifs de l’INAMI ».

Il semble bien que cette immunothérapie innovante ait de beaux jours devant elle : potentiellement modulable à volonté, elle permet d’obtenir « un produit cellulaire à la fois puissant et ciblé, adapté à chaque situation » (C. Grégoire et al.). Susceptible de bouleverser les pratiques en hématologie dans les prochaines années, elle affirme aussi un grand potentiel pour traiter de nombreuses pathologies tumorales.