Introduction

L’arrivée des premières immunothérapies remboursées en Belgique depuis 2012 a marqué une véritable révolution dans l’arsenal des traitements contre le cancer. Désormais en bonne place aux côtés de la chirurgie, de la radiothérapie, de la chimiothérapie et des traitements ciblés, l’immunothérapie s’impose comme le cinquième pilier thérapeutique à disposition de l’oncologue.

D’abord indiquée dans le traitement du mélanome, pour lequel elle est entretemps devenue le traitement de référence, elle a rapidement fait ses preuves contre d’autres cancers tels que le cancer pulmonaire, les cancers du rein, des voies urinaires ou de la sphère ORL, le cancer de Merkel ou encore la maladie de Hodgkin… Des données d’efficacité commencent également à émerger dans le cadre des cancers du sein triple négatif, du côlon, de l’œsophage, ou encore en hématologie. De nouvelles indications ne cessent ainsi de voir le jour.

Cependant toute médaille a son revers, et les effets secondaires de l’immunothérapie ont ceci de particulier qu’ « ils peuvent toucher n’importe quel organe, dans des délais extrêmement variables », alerte le Dr Andrée RORIVE, oncologue au Service d’Oncologie médicale du CHU de Liège. Car contrairement à la chimiothérapie, le principe d’action thérapeutique par stimulation du système immunitaire continue à produire des effets même longtemps après l’arrêt du traitement. « Les réactions immunologiques auto-induites de chaque patient demeurent ainsi largement imprévisibles ».

Face au recours croissant à cette nouvelle thérapeutique en oncologie, l’un des enjeux majeurs est donc de repérer le plus rapidement possible la survenue d’effets secondaires immuno-induits potentiellement graves, qui évoluent parfois très rapidement. « D’autant que la plupart sont réversibles s’ils sont pris en charge à temps ». Il va sans dire que les patients oncologiques sous immunothérapie sont suivis de très près, « mais cette surveillance ne garantit pas pour autant la détection précoce systématique de tout effet secondaire possible », toujours susceptible de passer entre les mailles du filet. Or à un stade avancé, certaines réactions auto-immunes peuvent imposer le recours à des immunosuppresseurs pour bloquer la réponse immunitaire, « mais on perd alors du même coup tout le bénéfice de l’immunothérapie », insiste l’oncologue. 

C’est pourquoi les patients devraient être soigneusement informés « voire mieux, formés à réagir efficacement en cas de symptôme alarmant, et à distinguer les situations d’urgence et celles, parfois moins urgentes, qui nécessitent une prise en charge », analyse Benoît Pétré, Chargé de cours au Département des Sciences de la Santé publique de l’Uliège. C’est dans cet esprit que ce Département et le Service d’Oncologie du CHU de Liège ont collaboré avec le Centre d’Education du Patient asbl et l’IPCEM pour mettre au point un outil d’éducation thérapeutique du patient, baptisé Immuno’Act^©. Testé depuis janvier, l’outil est dédié aux soignants en oncologie et promet de marquer une avancée vers une meilleure gestion des effets indésirables des immunothérapies.

Qui êtes-vous, Dr Andrée Rorive ?

Cheffe de clinique au Service d’Oncologie médicale du CHU de Liège, Andrée RORIVE est spécialisée dans les cancers de la peau et les cancers du sein. En 20 ans d’oncologie au sein de l’hôpital liégeois, elle a assisté à l’arrivée puis au développement des immunothérapies, qui ont bouleversé sa pratique. Notamment dans la prise en charge du mélanome, dont elle s’occupe principalement. « Face à un mélanome métastatique, nous n’avions pas d’autre option que la chimiothérapie, avec des résultats très limités… Aujourd’hui, nous voyons des patients en rémission complète ! Une révolution qu’on n’aurait jamais imaginée il y a dix ans… ».

Qui êtes-vous, Benoît Pétré ?

Benoît Pétré est Chargé de cours et chercheur au Département des Sciences de la santé Publique (Faculté de Médecine) de l’ULiège depuis 2017. Formé à Liège et à Paris 13 (Sorbonne Paris Nord), il a centré ses recherches et son enseignement sur les approches éducatives en santé. En particulier sur l’éducation thérapeutique du patient, qui allie ses deux préoccupations principales : « l’apprentissage des personnes, et la santé des individus et des collectivités », précise le jeune docteur en sciences. Pour lui, « renforcer les compétences des patients contribue à améliorer non seulement leur pronostic de santé, mais aussi leur qualité de vie ». C’est dans cette perspective qu’il a récemment initié le projet Immuno’Act^©, en collaboration avec le Service d’Oncologie médicale du CHU.

Qui êtes-vous, Sylvie Streel ?

Après son Master en Sciences de la Santé publique à l’ULiège, Sylvie STREEL est restée une dizaine d’années dans le Département comme doctorante puis comme chercheuse, pour terminer son parcours en tant que coordinatrice pédagogique du Master. En novembre 2021, elle pousse la porte du Service d’Oncologie médicale du CHU, où elle travaille depuis lors en tant que Gestionnaire de projet. « Mon travail de fin d’études de Master portait sur la dénutrition du patient atteint d’un cancer du poumon. C’est grâce à cette expérience enrichissante et à l’opportunité de pouvoir intégrer le Service d’Oncologie médicale, que j’ai décidé de réorienter ma carrière professionnelle vers ce domaine de recherche », confie la chercheuse.

Actuellement, les inhibiteurs des checkpoints immunitaires disponibles dans le cadre du mélanome comprennent les anticorps monoclonaux anti-CTLA-4 (Ipilimumab), anti-PD-1 (Nivolumab et Pembrolizumab) et les anti-PD-L1 (un de ses ligands). En bloquant ces récepteurs, les traitements d’immunothérapie contrecarrent le freinage immunitaire instauré par la cellule cancéreuse sur le lymphocyte T, favorisant ainsi la réactivation des lymphocytes, leur multiplication et leur activité anti-tumorale. Cependant en stimulant l’activité du système immunitaire, ces anticorps monoclonaux peuvent provoquer des effets secondaires de type auto-immun, dont tous les organes peuvent être la cible.

La toxicité dépend du traitement, du dosage… et du patient !

Le degré de toxicité d’une immunothérapie varie d’abord, selon le Dr Andrée Rorive, en fonction de la molécule choisie : « les anti-CTLA-4  se révèlent plus toxiques que les anti-PD-1, plus fréquemment utilisés ». Mais le plus haut grade de toxicité est atteint avec les traitements combinés : « les doubles immunothérapies, recommandées dans nombre de pathologies, affichent 60 à 70 % de toxicité. Naturellement, ce taux dépend également du dosage de l’Ipilimumab, moins élevé dans le cadre d’un cancer du poumon (1mg/kg) que dans le cadre d’un mélanome (3mg/kg) par exemple ».

Par ailleurs, la toxicité varie aussi selon le profil du patient, remarque l’oncologue : « Elle sera classiquement plus élevée chez des patients fragiles ou déjà atteints de maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde ». Pour autant, il est difficile d’anticiper les réactions immunologiques des patients, « et à ce stade la recherche n’a pas encore déterminé les facteurs prédictifs de la réponse immunitaire ». Ce que l’on sait en revanche à ce stade avec une dizaine d’années de recul dans le cadre du mélanome, « c’est que les patients qui ont présenté un problème de toxicité sévère avec une première immunothérapie ont 30 à 50 % de risque de représenter une toxicité en cas de reprise du traitement ».

Si les effets indésirables des immunothérapies affectent plus volontiers les systèmes cutané et digestif, et dans une moindre mesure les glandes endocrines, « tous les organes peuvent potentiellement être touchés par une réaction immuno-induite : le foie, les poumons, les reins, le cœur… », insiste le Dr Rorive.

• Les problèmes cutanés sont les plus fréquents (de 40 % pour une monothérapie à 60 % pour une double), mais généralement les moins graves : rougeurs, sécheresse, démangeaisons…
• Le système gastro-intestinal est régulièrement perturbé (de 20 % pour une monothérapie à 50 % pour une double) : nausées, vomissements, diarrhées voire colites, qui peuvent évoluer vers une perforation digestive.
• Le système endocrinien souffre fréquemment, avec jusqu’à 30 % de thyroïdites en cas de double immunothérapie, se manifestant généralement par une hyperthyroïdie passagère suivie d’une hypothyroïdie parfois durable. 2 à 3 % des cas présentent une hypophysite pouvant engendrer des insuffisances hormonales persistantes. Les insuffisances surrénaliennes et le diabète auto-immun sont toutefois beaucoup plus rares.  
• Attention aux « -ites » ! Hépatites, néphrites, uvéites, encéphalites…

Autant les chimiothérapies entraînent des effets secondaires assez attendus, autant ce n’est pas le cas des immunothérapies, « qui peuvent engendrer des réactions inflammatoires immunitaires parfois sévères dans l’entièreté de l’organisme et dans des délais extrêmement variables, de manière tout à fait imprévisible ». À titre d’exemple, l’apparition d’atteintes thyroïdiennes ont été observées dès 7 jours après la perfusion et jusqu’à 3 ans plus tard.

Pour prendre en charge les effets secondaires liés aux immunothérapies, le Service d’Oncologie médicale du CHU de Liège a mis au point des schémas de gestion de toxicité, comme l’explique le Dr Andrée Rorive. « Une toxicité légère (diarrhée modérée, démangeaisons…) se résorbera à l’aide de traitements symptomatiques. Quant aux problèmes endocriniens, ils se traitent la plupart du temps avec des hormones de substitution ». En cas de réactions plus sévères, « on a alors recours aux corticoïdes à plus ou moins forte dose pour freiner la réponse immunologique ».

Pour l’oncologue, « la plupart des effets indésirables sont réversibles et ne doivent pas faire arrêter l’immunothérapie, pour peu qu’ils soient pris en charge à temps ». Par ailleurs, suspendre l’immunothérapie ne freinera pas pour autant la réponse immunitaire du patient, qui peut se poursuivre longtemps après l’arrêt du traitement. C’est pourquoi lorsque les corticoïdes ne suffisent pas, « une toxicité élevée représente normalement une contre-indication à la poursuite du traitement, et oblige à administrer des immunosuppresseurs pour bloquer la réponse immunitaire du patient. Mais on perd du même coup un certain bénéfice de l’immunothérapie… ».

Au quotidien, les patients sous immunothérapie sont confrontés à l’apparition de nouveaux symptômes, en lien ou non avec leur traitement. « Certains s’inquiètent trop vite, et d’autres pas assez », note le Dr Andrée Rorive. Et dans le second cas, certains arrivent trop tard à l’hôpital… Du côté du Département des Sciences de la Santé publique, Benoît Pétré estime qu’informer les patients n’est pas suffisant pour induire des comportements adéquats face à leurs symptômes : « C’est tout l’intérêt d’une approche d’éducation thérapeutique du patient, qui vise plutôt l’apprentissage et l’acquisition de compétences ».

D’où l’idée de créer un support dédié aux soignants en oncologie, qui permette « d’entraîner les patients à réagir efficacement lorsqu’ils sont confrontés à certains symptômes ». Le Service d’Oncologie médicale du Pr. Guy Jerusalem et le Département des Sciences de la Santé publique de l’ULiège ont ainsi travaillé de concert à concevoir ce support, en collaboration avec le Centre d’Education du Patient asbl et son homologue français l’IPCEM. Baptisé Immuno’Act^©, l’outil a vu le jour en janvier.

Concrètement, « il se compose de 9 fiches inspirées des cartes de Barrows qui évoquent des situations quotidiennes du patient liées aux effets secondaires, associées chaque fois à plusieurs propositions d’actions. Le choix des actions et les conséquences de ces choix sont ensuite discutés avec le soignant », explique Sylvie Streel, gestionnaire du projet au Service d’Oncologie médicale. L’objectif est « d’exercer le patient et son entourage à identifier les situations urgentes et celles moins urgentes mais qui nécessitent une prise en charge, et à réagir efficacement : se rendre aux urgences, contacter l’infirmière de liaison… Cet apprentissage permet aussi de baliser l’automédication », précise encore Benoît Pétré. 

L’Immuno’Act^© est testé depuis la mi-mars sur une petite dizaine de patients, et fera l’objet d’une première évaluation cet été. En attendant, il éveille déjà l’intérêt de la Fondation contre le cancer, qui a co-financé la réalisation du support !

La grande imprévisibilité qui caractérise la survenue d’effets secondaires auto-immuns dans le cadre d’une immunothérapie pose un défi majeur face à l’enjeu de leur une prise en charge précoce. D’autant que ces réactions se signalent souvent au commencement par des symptômes légers, peu spécifiques, tandis qu’ils peuvent se dégrader très rapidement vers des stades sévères.

« C’est pourquoi en complément du suivi en Oncologie, il est capital de former les patients à cultiver « le bon niveau d’inquiétude » face aux symptômes qui peuvent survenir au quotidien, et surtout à réagir de la bonne manière, en particulier en cas d’urgence ». Sous peine de quoi l’évolution de la toxicité peut mener à des complications sérieuses, et a fortiori à la perte du bénéfice de l’immunothérapie, laissant le patient en proie à une progression de son cancer. C’est tout le sens de l’outil d’éducation thérapeutique Immuno’Act^©, qui devrait marquer une avancée sur le plan de l’autonomie du patient oncologique et de la prise en charge des revers de ces nouvelles thérapies.