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La dyskinésie ciliaire primitive (DCP) est une pathologie génétique rare, caractérisée par des infections respiratoires et ORL chroniques. La maladie peut se manifester dès les premiers mois de vie, mais elle mettra malheureusement souvent de longues années avant d’être diagnostiquée, souvent vers 8 ou 9 ans. Il se peut même qu’elle ne le soit jamais, évoluant progressivement vers des bronchectasies. C’est que la DCP reste à ce jour peu connue, et donc rarement soupçonnée. Mais c’est aussi que son diagnostic est très complexe et peu standardisé.

Ce constat est cependant appelé à évoluer en Fédération Wallonie-Bruxelles : un Centre spécialisé dans le diagnostic de la DCP a ouvert ses portes en novembre dernier au CHU de Liège, sur le site du GIGA, sous l’impulsion de la pneumopédiatre Dr Céline KEMPENEERS (Service de Pédiatrie) en collaboration avec le Pr.Anne-Lise POIRRIER (Service d’ORL), le Doriane CALMES (Service de Pneumologie-Allergologie), Olivier HOUGRAND (Service d’Anatomopathologie) et le Dr Julie HARVENGT (Service de Génétique). Premier du genre en Belgique francophone, ce Centre de diagnostic n’est que la première étape d’un projet plus ambitieux : « En collaboration avec les Services de Pneumologie (pédiatrique et adulte), de Génétique, de Kinésithérapie et d’ORL, nous sommes en train de mettre sur pied un Centre de référence multidisciplinaire complet de prise en charge de la DCP, qui devrait voir le jour dans les mois à venir ». En attendant, une cinquantaine de patients ont déjà été testés, grâce à des techniques innovantes de vidéomicroscopie ciliaire et de microscopie électronique combinées à un séquençage génétique.

La nouvelle structure est aussi une belle opportunité de faire avancer la recherche sur la DCP, très récente mais en pleine expansion depuis quelques années. « On propose notamment aux patients de participer au registre international de DCP (FOLLOW PCD) ». L’intérêt ? « Créer une base de données qui permettra de réaliser des études à grande échelle et de phénotyper les patients, afin de mieux comprendre la maladie et de mieux adapter les traitements en fonction des types de DCP. Car jusqu’ici, peu d’études cliniques se sont intéressées à l’efficacité des traitements. De plus, les patients participants auront directement accès aux nouveaux traitements disponibles ».

L’un des enjeux majeur pour les années à venir sera de faire reconnaître la maladie, « qui peut être aussi sévère que la mucoviscidose », estime le Dr Céline KEMPENEERS. Actuellement, les patients éprouvent des difficultés de remboursement pour leur suivi à long terme. « Or les enfants atteints présentent des infections à répétition, multiplient les séjours à l’hôpital. Souvent, les problèmes otologiques amènent des difficultés d’audition, de langage, des retards scolaires et de développement. Et alors que les manifestations de la maladie sont souvent banalisées chez l’enfant, celle-ci est source de grande angoisse pour les parents, qui restent dans l’errance diagnostique durant des années ».

Qui êtes-vous, Céline Kempeneers ?

avatarr rond KEMPENEERS CélineMédecin pédiatre formée à l’Université de Liège, le Dr Céline KEMPENEERS s’est progressivement spécialisée en pneumologie pédiatrique. D’abord par un DIU interuniversitaire en France, suivi d’un stage à L'Hôpital Universitaire Des Enfants Reine Fabiola (HUDERF). Curieuse d’apprendre les méthodes thérapeutiques anglo-saxonnes, elle s’est ensuite envolée deux ans à Vancouver, pour suivre un fellowship en pneumologie pédiatrique. Entre recherche et clinique, c’est là qu’elle découvre la technique de la vidéomicroscopie ciliaire, qu’elle ramènera en Wallonie. Elle participe entretemps à la création du tout premier laboratoire de vidéomicroscopie ciliaire sur le sol canadien, puis à la mise sur pied d’un centre de diagnostic de DCP en Colombie britannique, avant de revenir à Liège pour y défendre une thèse sur la standardisation de la technique.

Aujourd’hui pneumopédiatre au Service de Pédiatrie du CHU de Liège, elle s’attèle depuis son retour à constituer un Centre de référence multidisciplinaire complet de la DCP, dans le giron du Pr. Marie-Christine Seghaye et du Pr. Renaud Louis et avec le soutien de plusieurs bourses de la Fondation Léon Frédéricq.

Qu’est-ce que la dyskinésie ciliaire primitive ?

Bannière cilsMaladie sœur de la mucoviscidose, la DCP est une pathologie respiratoire primitive touchant les cils moteurs de l’éphithélium, dont le battement est anormal : raide voire immobile, circulaire… Cette anomalie provoque une atteinte de la clairance mucociliaire et donc une accumulation de mucus, générant des infections chroniques des voies respiratoires supérieures (nez, oreilles et gorge) et inférieures (bronches et poumons) dès la petite enfance. Différentes parties des cils peuvent être atteintes, à différents degrés, déterminant le degré d’inefficacité de la clairance mucociliaire et donc de gravité de la maladie.

Complications

« La DCP provoque des bronchectasies, c’est-à-dire des lésions définitives des structures bronchiques, qui prédisposent les individus à des infections à répétitions », prévient le Pr. Renaud LOUIS, chef du Service de Pneumologie - Allergologie. Un cercle vicieux qui, « lorsque les bronchectasies sont très disséminées, peut conduire à l’insuffisance respiratoire à l’âge adulte. Dans les cas extrêmes, les patients peuvent être candidats à une transplantation pulmonaire ». Outre les complications respiratoires, les infections ORL chroniques peuvent également provoquer des déficits auditifs.

Épidémiologie

Si la DCP est rare, son incidence demeure encore mal déterminée : elle varierait, selon les études, entre une naissance sur 10.000 et une sur 40.000, « mais elle est certainement sous-estimée en raison du manque de diagnostics ».

Génétique

Génétiquement hétérogène, « la DCP se transmet principalement de façon autosomale récessive », explique le Dr Julie HARVENGT, médecin spécialiste en pédiatrie au Service de Génétique. « À ce jour, une quarantaine de gènes sont connus, mais la recherche sur les pathologies ciliaires est encore toute récente ».

Quand y penser ?

Bannière enfant-hopitalChez l’enfant, de nombreux signes cliniques passent inaperçus à l’anamnèse, n’éveillant pas toujours l’attention des parents. L’association de deux ou plusieurs des indices suivants doit faire soupçonner une DCP :

1. Symptômes respiratoires
  • une détresse respiratoire inexpliquée dans les heures qui suivent la naissance (50 à 80 % des cas)
  • une toux chronique, surtout grasse, perannuelle, depuis la petite  enfance
  • des expectorations chroniques (toujours inhabituelles chez l’enfant)
  • une rhinite chronique, perannuelle, depuis la petite enfance
  • des infections respiratoires répétées : bronchites, pneumonies…
  • un « asthme sévère » : les patients traités pour un asthme sévère sans réponse satisfaisante au traitement devraient attirer l’attention vers d’autres diagnostics différentiels, dont la DCP.
2. Symptômes ORL
  • rhinosinusite chronique
  • pathologies otologiques chroniques : otites, otorrhées…
  • déficit auditif
3. Anomalies de la latéralité des organes
  • situs inversus complet dans 50 % des cas (syndrome de Kartagener)
  • situs ambiguus : foie ou estomac inversé, malrotation ou torsion intestinale…
  • absence de rate ou plusieurs rates 
4. Autres symptômes
  • troubles de la fertilité
  • malformations cardiaques congénitales
  • autres signes de ciliopathie sensitive :  polydactylie, pathologies du système squelettique telles que le syndrome de Jeune ou dysplasie thoracique asphyxiante, retard mental, polykystose hépato-rénale, rétinite pigmentaire, obésité, hydrocéphalie…

La vidéomicroscopie ciliaire au secours d’un diagnostic complexe

Bannière dyskinésie-ciliaire-primitiveSi la DCP est aujourd’hui nettement sous-diagnostiquée, c’est notamment parce que son diagnostic est complexe et peu standardisé, chaque laboratoire définissant ses propres normes. Pour pouvoir être posé, il doit combiner différents tests confirmatifs. Il s’agit en premier lieu d’exclure une mucoviscidose, « plus fréquente et plus facile à diagnostiquer avec un test à la sueur, rapide et peu invasif. Plusieurs tests diagnostiques de la DCP donnent des faux positifs en cas de mucoviscidose », prévient le Dr Céline KEMPENEERS.

À ce jour, les deux seuls tests confirmatifs reconnus pour la DCP sont :

  • la microscopie électronique sur base d’un frottis nasal (auparavant une biopsie nasale ou bronchique), qui permet d’examiner l’ultrastructure des cils respiratoires et de détecter les parties anormales. L’observation en immunofluorescence peut orienter la recherche en microscopie électronique, en permettant de voir si certains composants du cil sont présents ou absents. En pratique, la microscopie électronique est réalisée par M. Olivier Hougrand (Service d’Anatomopathologie).

  • le séquençage génétique sur base d’une analyse sanguine vise à détecter si un gène connu de DCP est présent. Pour le Dr Julie Harvengt, « le diagnostic génétique est délicat dans la mesure où la DCP est moins génétiquement marquée que la mucoviscidose par exemple. De nombreux gènes peuvent entrer en jeu, dont beaucoup sont encore inconnus. Et chaque gène peut faire l’objet de différentes mutations, dont on ne sait pas toujours si elles sont causatives de la maladie ». D’où la nécessité de croiser l’analyse génétique avec d’autres tests.

Ces deux techniques combinées manquent 15 à 30 % des diagnostics. C’est pourquoi d’autres tests supplémentaires, bien que non encore validés à ce jour ou non reconnus comme tests confirmatifs du diagnostic, sont réalisés au Centre de diagnostic nouvellement constitué du CHU de Liège :

  • la mesure du NO nasal (à l’aide d’une olive souple placée dans une narine), lorsqu’elle est basse, est fortement suggestive d’une DCP. Elle permet de mesurer la quantité d’oxyde nitrique dans le gaz nasal.

  • la vidéomicroscopie ciliaire permet d’analyser précisément le mouvement des cils respiratoires, et d’évaluer la fonction ciliaire. Elle se réalise sur base d’un échantillon d’épithélium prélevé par frottis nasal, beaucoup moins invasif que les biopsies nasales ou bronchiques telles qu’on les pratiquait jusqu’ici.

  • la culture cellulaire permet de déterminer si le déficit ciliaire (ultrastructure et/ou battement) est primaire (d’origine génétique) ou secondaire (par exemple dû à une infection ou une inflammation chronique).

Beaucoup plus sensible et spécifique que les autres tests confirmatifs, la vidéomicroscopie ciliaire permet de détecter 90 à 95 % des patients. « C’est pourquoi nous poursuivons nos travaux sur la standardisation de la technique, en collaboration avec d’autres centres, (et notamment le centre de Paris) pour qu’elle puisse gagner sa place dans le diagnostic de la DCP », explique le Dr Kempeneers. Parallèlement, le Centre de diagnostic lance un projet de recherche prometteur en collaboration avec le Service de Néonatologie visant à démontrer l’intérêt du dépistage DCP à la naissance par vidéomicroscopie ciliaire, pour les nouveaux-nés atteints de détresse respiratoire.

Le Centre de diagnostic en pratique

Les tests diagnostiques nécessitent trois visites : selon les recommandations internationales (ERS), la mesure du NO nasal doit être répétée trois fois, de même que le frottis nasal en vue de la vidéomicroscopie. Un seul prélèvement sanguin est requis pour la génétique. Un forfait de 80 euros est demandé pour l’ensemble des trois analyses vidéomicroscopies ciliaires et de la culture ciliaire, malheureusement non remboursées à l’heure actuelle.

Le diagnostic est complété par une évaluation clinique complète en pneumologie et ORL en fonction des cas : évaluation des fonctions respiratoires, analyse d’expectorations, scanner des sinus ou des poumons…

Les résultats de la vidéomicroscopie ciliaire peuvent être obtenus le jour même, mais les autres résultats ne sont disponibles qu’au terme de 6 à 9 mois. L’ensemble des intervenants (la génétique, l’anatomopathologie, la vidéomicroscopie, les cliniciens ORL et les pneumologues) confrontent alors leurs résultats avec l’histoire clinique pour évaluer leur concordance, et un résultat final de diagnostic est remis au patient lors d’une consultation spécialisée.

Si les résultats sont positifs, le patient est invité à une consultation conjointe en pneumologie, en ORL et génétique pour lui expliquer la pathologie et ses implications. Depuis novembre 2020, une cinquantaine de patients ont déjà été testés, dont un tiers se sont révélés positifs à la DCP.

Le patient peut s’il le souhaite être pris en charge au Centre de référence multidisciplinaire de DCP, incluant un pneumologue adulte et pédiatrique, un ORL, un kinésithérapeute spécialisé. Le Centre devrait bientôt intégrer une équipe multidisciplinaire complète.

Prise en charge thérapeutique

Bannière tousser Rétablir la clairance mucociliaire

La pierre angulaire du traitement vise à rétablir la clairance mucociliaire :

  • par la kinésithérapie respiratoire régulière, éventuellement partiellement autogène avec les patients les plus compliants
  • par le sport, qui permet de drainer les sécrétions. Selon certaines études, le sport serait même plus efficace que la kinésithérapie, en particulier les sports aérobies et ceux comprenant des sauts (trampoline, jogging, basket, handball…)

Il faut à tout prix éviter la sédentarité, qui provoque l’accumulation des sécrétions dans les bronches

Pr. Renaud Louis
Prévenir et traiter les infections
  • schéma vaccinal renforcé
  • antibiothérapie agressive précoce (minimum 2 semaines) en cas d’infection, idéalement adaptée à la flore du patient
  • antibiotiques macrolides en traitement de fond (azithromycine trois fois par semaine) chez les patients fortement exacerbés

La prise en charge d’un patient atteint de DCP suppose un monitoring bactériologique régulier pour détecter et traiter précocement les infections, et surtout éviter que des germes délétères ne s’installent.

Autres traitements au cas par cas
  • rinçage régulier des fosses nasales
  • bronchodilatateurs et traitement anti-asthmatique si asthme associé
  • nébulisation de solution saline hypertonique précédant la kinésithérapie
  • traitements chirurgicaux ORL : drainage des sinus, drainage transtympanique…
  • aide auditives si déficit auditif

Nota bene : on recommande également un monitoring de la vitamine D et, chez l’enfant, un monitoring de la croissance staturo-pondérale.

Message aux médecins traitants

stéthoscope-bannièrePourquoi faire les tests si la clinique est claire et que le patient est déjà pris en charge ? Pour le Dr Kempeneers, « c’est d’abord important psychologiquement pour le patient et ses parents, la plupart du temps en errance diagnostique depuis plusieurs années. La confirmation du diagnostic permet de mettre un nom sur la maladie, de se sentir reconnu ».

Mais surtout, « ce diagnostic ouvre la porte à une prise en charge multidisciplinaire au Centre de référence, qui propose un suivi étroit des fonctions respiratoires en pneumologie et en kinésithérapie, un suivi des atteintes otologiques en ORL, ainsi qu’un suivi bactériologique régulier. Notre ambition à terme est que le Centre de DCP puisse également proposer un suivi psychologique, les services d’un(e) assistante sociale, d’un(e) infirmier(ère) spécialisé(e) en éducation thérapeutique, d’un(e) logopède… »

C’est aussi une chance pour les patients de participer au registre international FOLLOW PCD, « qui permettra de faire avancer la recherche sur les traitements et de proposer aux patients participants les nouveaux traitements disponibles, ciblés en fonction du type de DCP dont ils sont atteints ». Grâce à ce registre, deux études thérapeutiques prometteuses ont déjà vu le jour.