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54 - 01 - Maladie rare 

La myasthénie, une maladie rare

La myasthénie appartient au groupe des maladies rares, puisque sa prévalence varie entre 1/24.000 et 1/15.000. Elle touche 3 femmes pour 2 hommes et connaît deux pics de fréquence : avant 35 ans (femme) et après 50 ans (homme). La myasthénie auto-immune est la cause la plus fréquente d’atteinte de la jonction neuro-musculaire. Il en existe d’autres :

Myasthénie - Figure 1   

La cible de l’atteinte auto-immune est une protéine membranaire post-synaptique de la jonction neuro-musculaire (figure ci-dessous). L’anticorps principalement incriminé cible le récepteur post-synaptique à l’acétylcholine (anticorps anti-RACh) ; ce qui entraîne un épuisement plus rapide des réserves pré-synaptiques en acétylcholine et, par voie de conséquence, une fatigue musculaire. Au cours des dernières années, d’autres anticorps ont été incriminés dans la pathogénie de la myasthénie : anticorps anti-RACh de faible affinité, anticorps anti-MuSK, anticorps anti-LRP4, anticorps anti-agrine et anticorps anti-titine.

Myasthénie - Figure 2 W 

Qui êtes-vous, Docteur Isabelle Hansen ?

« Diplômée de la faculté de Médecine de l’ULiège (1992), j’ai poursuivi mon parcours médical par une spécialité en Neurologie dans le service du Pr. Franck de 1992 à 1998. Durant la première année de formation, j’ai travaillé dans le service d’Hématologie clinique du Pr. Fillet (lymphomes, leucémies et greffes de moelle osseuse), où j’ai beaucoup appris dans le domaine de la médecine interne et de l’utilisation des immunosuppresseurs et cytostatiques. »



54 - 03 - Hansen bis 

Tout au long de ses années de spécialisation, le Dr. Hansen participe au rôle de garde de médecine interne du service des Urgences du Pr. Vincent D’Orio, ce qui lui permet de compléter ses connaissances en médecine interne et en neurologie d’urgence.
« Mon assistanat en neurologie m’a rapidement appris que le domaine que j’appréciais le plus était celui de la neurologie clinique », poursuit Isabelle Hansen. « J’ai bénéficié d’une chance inestimable à l’époque: être formée par le Pr. Franck, qui était un véritable maître dans l’art de la clinique neurologique. »

Entre 1999 et 2009, le Dr. Hansen travaille dans le service de Neurologie en tant que consultante (chez le Pr. Franck, puis le Pr. Moonen). Progressivement, elle s’oriente vers la neurologie clinique des maladies inflammatoires du système nerveux central (sclérose en plaques et maladies inflammatoires systémiques à tropisme neurologique). « Les drogues disponibles pour le traitement de ces affections sont devenues plus nombreuses, plus spécifiques, plus efficaces, mais aussi plus toxiques au fil des ans. Mon expérience internistique et hématologique m’autorisait à me sentir à l’aise avec la prise en charge de ces pathologies neurologiques complexes. C’est également durant cette période que j’ai démarré une collaboration avec le Pr. Beckers et son équipe endocrinologique dans la prise en charge des maladies inflammatoires de l’hypophyse. »

En 2010, le Pr. Gustave Moonen la désigne chef de clinique dans le service de Neurologie. Elle intègre l’équipe ‘sclérose en plaques’ du Pr. Belachew. Durant cette période, pendant un an, elle fréquente aussi régulièrement le service des Maladies neurologiques inflammatoires du Pr. Vermeersch, à Lille. « L’équipe de neuro-immunologie clinique est dirigée depuis 2016 par le Dr. Dominique Dive.  J’y travaille en collaboration avec ma collègue le Dr. Emilie Lommers. Je suis membre du Groupe belge d’étude de la sclérose en plaques. »

En 2015, Isabelle Hansen propose au Pr. Maquet, son chef de service, de rassembler les patients myasthéniques, peu nombreux, pour lesquels il n’existe alors pas de prise en charge codifiée. Cette unité rassemble actuellement une soixantaine de patients. « Un travail d’équipe est incontournable pour offrir à ces patients la meilleure prise en charge diagnostique et thérapeutique; l’évaluation ophtalmologique est réalisée par le Dr. Andris, le diagnostic et le suivi électrophysiologique dépendent du Dr. Wang (service de Médecine de l’Appareil locomoteur) et la chirurgie de la loge thymique est confiée au Pr. Radermecker (Chirurgie Cardio-Vasculaire). J’assure, quant à moi, le suivi clinique des patients », précise le Dr. Hansen. « En collaboration avec le Pr. Damas, nous avons établi une procédure de prise en charge des patients en crise myasthénique aux soins intensifs. »

En dehors de la sphère professionnelle et médicale, Isabelle Hansen aime consacrer du temps à sa famille et à ses amis, marcher, faire du yoga, méditer, voyager, lire, cuisiner et jardiner.

 

 

La myasthénie, une maladie aux multiples facettes

L’analyse du thymus chez le patient myasthénique révèle la surexpression de gènes impliqués dans la réponse immunitaire, ainsi que des signes d’infection intrathymique active par l’EBV (Epstein Barr Virus). L’analyse anatomopathologique des pièces de thymectomie révèle dans 20% des cas la présence d’un thymome (prépondérance de patients de moins de 40 ans, association à des taux intermédiaires d’anticorps anti-RACH et d’anticorps anti-titine), dans 60% des cas la présence d’une hyperplasie thymique (associée à des taux élevés d’anticorps anti-RACh) et dans 20% la présence d’un thymus involutif (patients de plus de 40 ans et taux d’anticorps anti-RACH faibles ou nuls).

54 - 04 - Facettes La symptomatologie clinique se caractérise par un déficit moteur variable dans le temps, majoré à l’effort, sélectif et prédominant sur certains muscles. Les manifestations initiales sont oculaires (40%), oculobulbaires (15%), concernent les membres (10%) ou sont généralisées (35%). L’atteinte oculaire se traduit par une diplopie, une ophtalmoplégie ou un ptosis. L’atteinte des muscles faciaux se traduit par des troubles de la mastication, de la déglutition ou une dysphonie. C’est la musculature proximale des membres qui est atteinte, et l’atteinte respiratoire qui est la plus grave. La classification d’Osserman reprend les différents types de myasthénie en fonction du type d’atteinte clinique (figure ci-dessous). La crise myasthénique survient dans 10 à 20% des cas, le plus souvent durant les deux premières années d’évolution de la maladie. Elle se caractérise par un essoufflement, une toux inefficace, des troubles de déglutition, une détérioration motrice. Elle s’installe en quelques heures ou quelques jours.
L’évolution naturelle de la maladie se fait par poussées. 40 à 66% des formes oculaires connaîtront une généralisation secondaire. La sévérité maximale de la maladie s’observe durant les trois premières années.

Myasthénie - Figure 3 

Formes particulières de myasthénie:

  • La myasthénie fœtale auto-immune. Elle est rare et survient lorsque les anticorps anti-RACh de la mère interagissent avec la forme fœtale du récepteur à l’acétylcholine. L’atteinte du fœtus ou de l’enfant est sévère : arthrogrypose, hydramnios, immobilité fœtale conduisant au décès prénatal. Si l’enfant survit, l’évolution peut être prolongée et ce dernier peut présenter des séquelles faciales et pharyngées. La mère est souvent peu atteinte.
  • La myasthénie néonatale auto-immune. Elle est fréquente et concerne 15% des enfants nés de mère myasthénique. Elle est secondaire au transfert passif d’anticorps de la mère à l’enfant. Elle est responsable d’un syndrome myasthénique habituellement transitoire (quelques jours à trois mois). La symptomatologie débute entre J0 et J3 et la guérison complète est de mise. Il n’existe pas de corrélation entre la gravité de la myasthénie maternelle et l’apparition d’une myasthénie néonatale. La corrélation existe par contre entre le taux d’anticorps maternels et l’apparition d’une myasthénie néonatale.
  • La myasthénie infantile et juvénile auto-immune. Elle débute avant l’âge de 15 ans et le diagnostic différentiel avec les myasthénies congénitales non auto-immunes est parfois difficile. Elle se révèle souvent par une symptomatologie oculaire et la généralisation est plus rare que chez l’adulte. Les thymomes sont rares, la positivité anti-RACh plus faible et le pronostic meilleur.
  • La myasthénie auto-immune iatrogène. Elle peut survenir en relation avec un traitement par pénicillamine, en relation avec une greffe de moelle osseuse allogénique compliquée de GVH (graft versus host disease), ou en relation avec un traitement par ipililumab (mélanome métastatique) ou alemtuzumab.
  • La myasthénie oculaire. Touchant 10 à 15% des patients, elle se traduit cliniquement par un ptosis et/ou une ophtalmoplégie isolés perdurant pendant plus de deux ans. Elle est rarement associée à un thymome.
  • La myasthénie anti-MuSK. Elle concerne 5% des formes généralisées. Les anti-MuSK appartiennent au groupe des IgG4. La symptomatologie est plus sévère, et les poussées plus nombreuses. Elle débute à 35 ou 40 ans, et il existe une forte prépondérance féminine. La symptomatologie est le plus souvent respiratoire ou bulbaire. Ce type de myasthénie peut comporter une atrophie linguale, faciale ou des masséters. Elle s’associe souvent à un thymus atrophique. Le diagnostic électrophysiologique est plus difficile car les décréments sont souvent absents. Il convient de réaliser un test en fibre unique. La réponse thérapeutique possède quelques particularités : il existe une sensibilité exacerbée aux anticholinestérasiques pouvant rendre compte d’une aggravation clinique. Les corticoides et immunosuppresseurs au long cours sont indiqués. La thymectomie est inefficace. En cas de crise, les plasmaphérèses sont plus efficaces que les immunoglobulines. Le Rituximab (anti-B – anti-CD20) améliore le pronostic.

 

Pathologies associées, examens complémentaires et traitements

D’autres pathologies peuvent être associées à la myasthénie :

  • Dysthyroidies : maladie de Basedow ou de Hashimoto.
  • Maladie de Biermer, vitiligo, anémie hémolytique, syndrome de Raynaud, sarcoïdose, sclérose en plaques.
  • Polyarthrite chronique évolutive, lupus, sclérodermie, polymyosite, dermatomyosite, myocardite.
  • Thymomes: anti-RACh pratiquement toujours positifs, anti-MuSK toujours absents, anti-titine parfois présents.

54 - 05 - Pathologies

Voici les examens complémentaires indiqués :

  • Biologie : dosage des anticorps anti-RACh, anti-MuSK, anti-RACh faible affinité, anti-LRP4. Dosage des anticorps antithyroïdiens et de la vitamine B12.
  • Electrophysiologie : mesure du décrément ou test en fibre unique.
  • Tests cliniques et pharmacologiques :
  • test au glaçon: réduction du ptosis après application d’un glaçon sur la paupière ptosée durant une minute. Le test est positif si la fente palpébrale s’agrandit d’au moins deux millimètres.
  • test à la prostigmine : amélioration des symptômes myasthéniques après injection sous-cutanée de 0,5 ou 1 mg de prostigmine.
  • Imagerie thoracique : jamais de produit de contraste iodé (aggravation potentielle de la myasthénie)

Les traitements varient selon les types de pathologie.

En cas de myasthénie oculaire :
  • Anticholinestérasiques (Figure 4) : Mestinon (pyridostigmine) : 30 à 360 mg par jour.
  • Corticoides: Medrol (méthylprednisolone), lorsque la pyridostigmine ne permet pas de juguler les symptômes cliniques, 1 mg/kg/jour durant quatre semaines, puis réduction de 4 mg tous les quinze jours.
  • Immunosuppresseurs en cas de corticodépendance ou afin d’éviter la généralisation.
  • Thymectomie.
  • Correction par prismes ou chirurgie du ptosis fixé.

 

En cas de myasthénie généralisé:

Si la prise en charge ne relève pas des soins intensifs :

  • Sonde gastrique si troubles de déglutition.
  • IVIG (immunoglobulines intraveineuses) : 0,4 g/kg/jour durant 5 jours en fonction de la gravité clinique.
  • Plasmaphérèses: en cas de non réponse aux immunoglobulines.
  • Corticoides : Medrol 1 mg/kg/jour durant trois ou quatre semaines, puis régression de 4 mg tous les 15 jours. Un an de traitement.
  • Immunosuppresseurs : prescrits à vie, ils sont de 1ère, 2e et 3e ligne:
    • 1ère ligne
      • Azathioprine = Imuran : 2 mg/kg/jour (le seul autorisé durant la grossesse).                                                                                                
      • Mycophénolate mofétyl = Cellcept : 2gr par jour.                                                                                          
    • 2e ligne  
      • Cyclosporine = Néoral, Sandimmun: 2,5 mg/kg/jour.
      • Tacrolimus = Prograft : 0,1 mg/kg/j.                                                                                     
    • 3e ligne
      • Cyclophosphamide = Endoxan. 
      • Rituximab = Mabthera. Autorise une réponse pour 95% myasthénies anti-MuSK, 84% myasthénies anti-RACh et 77% myasthénies séronégatives: 375 mg/m2 une fois par semaine durant un mois, puis schéma.
      • Eculizumab = Soliris. Indiqué dans la myasthénie généralisée anti-RACh ne répondant pas suffisamment aux autres immunosuppresseurs ; il bloque l’activation du complément.

Si le patient doit être transféré aux soins intensifs :

  • La prise en charge thérapeutique fait appel aux mêmes drogues.
  • Parfois, la prostigmine doit être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
  • Il est important de veiller à une nette réduction des valeurs de décrément avant d’envisager l’extubation.

 

Grossesse et myasthénie

54 - 06 - Grossesse

Certaines règles doivent être respectées :

  • La myasthénie doit être stabilisée depuis au moins un an.
  • Le seul immunosuppresseur autorisé durant la grossesseest l’Imuran.
  • A la naissance, l’enfant doit être surveillé durant8 jours dans une unité de Néonatalogie
  • Il existe un risque de décompensation de la myasthénie durant le premier trimestre et le dernier mois de la grossesse et durant le post partum : l’usage des IVIG peut être indiqué.

A quoi penser en cas d’aggravation de la myasthénie ?

Il y a lieu de rechercher une infection récente, la prise d’une médication contre-indiquée (figure ci-dessous) ou la non-compliance au traitement prescrit.

Myasthénie - Figure 5 

 

La myasthénie oculaire

« La myasthénie grave est la conséquence d’un bloc neuromusculaire post-synaptique, suite à la présence d’auto-anticorps dirigés contre le RACh. Environ 50 à 75% des patients myasthéniques entrent dans la maladie sur le mode oculaire pur », explique le Dr Cécile Andris, médecin spécialiste en neuro-ophtalmologie et strabologie.

54 - 07 - OculaireComment explique-t-on ce tropisme ophtalmologique ? Les muscles oculomoteurs et releveurs de la paupière se distinguent des muscles striés périphériques par leur plus grande sensibilité au blocage de la transmission neuro-musculaire, leurs fibres musculaires ont une fréquence de décharge plus élevée et une densité en RACh moindre.

Le tableau typique est celui d’une diplopie et/ou d’un ptosis uni ou bilatéral asymétrique de caractère variable et fatigable, avec des fonctions visuelles normales, une sensibilité et un jeu pupillaire préservés. La symptomatologie s’amende après le repos, le sommeil et le contact des paupières avec une température froide, dont est dérivé le test du glaçon (photo). Ce test extrêmement sensible et spécifique est parfois positif chez des patients présentant un test à la prostigmine négatif ou une absence d’Ac anti-RACh.

La présentation clinique peut mimer toute paralysie oculomotrice, y compris une pseudo ophtalmoplégie internucléaire (uni ou bilatérale), ainsi qu’une paralysie conjuguée du regard. En cas de pseudo-double ophtalmoplégie internucléaire, le typique « nystagmus » de l’œil en abduction est lui aussi fatigable et variable, ce qui est un signe sémiologique précieux pour suspecter une myasthénie oculaire.

6,8% des patients myasthéniques peuvent développer une hyperthyroïdie, ce qui complique encore l’approche sémiologique oculomotrice en cas d’orbitopathie.

La généralisation est fréquente dans les deux ans, pouvant atteindre 90 %  selon les séries. Un retard de diagnostic est fréquent, tant la symptomatologie peut être fruste au départ.

En cas de suspicion de myasthénie oculaire, le test au glaçon et le test à la prostigmine peuvent être réalisés.  La recherche des Ac anti RACh n’est positive que dans 50% des cas de myasthénie oculaire pure. Il faut les redoser six mois plus tard s’ils sont négatifs.

Plus rarement, d’autres anticorps peuvent être retrouvés : Ac anti-MuSK,  Ac anti-muscle strié, Ac anti-muscle cardiaque, Ac anti-titine et Ac anti LRP4. En cas d’atteinte uniquement oculaire, l’EMG des orbiculaires en fibre unique est l’examen de choix, et parfois le seul test positif.

Le but du traitement est de soulager la diplopie et de réduire le ptosis. Il fait appel aux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (Mestinon) qui sont souvent insuffisants utilisés seuls. Ils sont efficaces dans 50 à 70% des cas de ptosis isolé, mais seulement dans 20% des cas de diplopie. Le recours aux corticoïdes oraux est alors indiqué.

Il est parfois indiqué d’utiliser des immunosupresseurs (voir plus haut).

Vu la variabilité de la maladie, les prismes ne soulagent que très temporairement la diplopie.

Certains médicaments sont susceptibles d’aggraver l’état du patient, y compris certains collyres de type béta-bloquants.

Le patient reçoit un document reprenant l’ensemble des molécules contre-indiquées dans son cas.

Glaçon - 1  Glaçon - 2 

 Test au glaçon : résolution du ptosis droit chez un patient présentant une orbitopathie de Basedow, compliquée de myasthénie oculaire.

  

L’ablation du thymus

Le thymus est aussi un organe impliqué dans la myasthénie. « Le thymus est un organe lymphoïde, situé dans le médiastin antérieur, devant le coeur, et limité latéralement pour les poumons », intervient Marc Radermecker, professeur d’Anatomie et d’Embryologie à l’ULiège et membre de l’équipe de Chirurgie Cardio-Vasculaire et Thoracique du CHU.

54 - 08 - Ablation

Quel rapport entre cette glande et la maladie? « Le thymus est une structure embryonnaire bien connue pour son rôle immunitaire pendant la vie foetale, puis après la naissance, lors de l’entrée en contact avec les antigènes du milieu extérieur. » Il intervient dans la formation de lymphocytes T particuliers, habilités à reconnaître le soi du non-soi. Or la myasthénie est une maladie dysimmunitaire: l’immunité est anormalement dirigée contre les constituants du soi. « Vu que le thymus participe à l’écolage des cellules T, on peut intuitivement l’incriminer, en pensant qu’il n’a pas bien fait son travail », décrypte le spécialiste. « On constatait depuis longtemps que la thymectomie améliorait la situation des patients, soit qu’elle facilitait leur guérison, soit qu’elle diminuait la lourdeur des traitements médicamenteux. On enlève donc le thymus depuis longtemps. L’intérêt de cette ablation a été prouvé par une étude parue dans le NEJM en 2016. »

Effectivement, chez 75 à 80% des myasthéniques, l’organe est anormal: 60% des patients présentent une hyperplasie thymique - la glande est plus dense, plus ‘consistante’, comme si elle s’était un peu réactivée -, et 10 à 15% ont un thymome. A l’inverse, chez 30% des personnes qui présentent un thymome, on découvre ensuite une myasthénie.

A l’état normal, le thymus fait environ 15 cm de long, pour 4-5cm de large et un poids qui varie entre 75 et 150 grammes. L’imagerie médicale révèle la présence de restes thymiques chez l’adulte. La glande, après avoir fait son travail, devient graisseuse. « Mais on sait qu’elle conserve des capacités, dont certaines immuno-compétences, notamment après une chimiothérapie », ajoute le Pr. Radermecker.

L’intervention est réalisée soit par ministernotomie (5 cm sous l’incisure jugulaire), soit par vidéothoracoscopie en collaboration avec le Dr Jean-Paul Lavigne, également chirurgien au sein du service de Chirurgie Cardio-Vasculaire et Thoracique. « La chirurgie donne ses meilleurs résultats chez les femmes myasthéniques de moins de 40-45 ans, qui présentent des anticorps anti-récepteurs à l’acétylcholine (ACh). Il faut veiller à bien tout réséquer, les deux lobes ainsi que les extensions de la glande vers le cou. »

L’opération exige quatre à cinq jours d’hospitalisation. « Elle n’est pas lourde, mais l’anesthésie est délicate chez les personnes myasthéniques: on ne peut pas utiliser n’importe quel anesthésiant, certains peuvent gêner la transmission neuro musculaire au réveil, sous peine d’aggraver la maladie. »

 

« Quelques règles dor doivent être respectées », ajoute le Dr Hansen

    • La thymectomie doit être précoce dans l’histoire de la myasthénie mais jamais précipitée.
    • Les valeurs de décrément doivent être contrôlées avant la chirurgie.
    • La chirurgie doit être réalisée sous couverture d’immunosuppresseurs.
    • Les corticoides doivent être interrompus à distance de l’intervention pour ne pas interférer avec la cicatrisation.
    • La perfusion d’immunoglobulines polyvalentes est parfois utile avant ou après la chirurgie.

Facteurs de risque pour l’aggravation de la myasthénie en post opératoire :

    • Stress chirurgical per se.
    • Résection thymique incomplète.
    • Certains types histologiques de thymomes.
    • Présence d’anticorps anti-RACh.
    • Administration de contraste iodé lors du contrôle scannographique post opératoire.
    • Choix inadapté des agents anesthésiants.

 

L’électrophysiologie dans la prise en charge des patients

« L’exploration électro-physiologique permet de documenter le trouble fonctionnel de transmission neuro-musculaire. Cest une étape cruciale lors de l’établissement du diagnostic. Une fois le traitement instauré, l’électrophysiologie s’intègre au suivi des patients en vérifiant la bonne équilibration thérapeutique », explique le Dr François Wang, du service de Médecine de l’appareil locomoteur.

54 - 09 - Electro bis 

1. Diagnostic : décréments et examen en fibre unique

Deux paramètres permettent de révéler et de quantifier le dysfonctionnement neuro-musculaire. Le décrément lors de la stimulation nerveuse répétitive à 3 Hz est le premier paramètre mesuré chez tout patient envoyé au laboratoire d’électrophysiologie avec une suspicion clinique de myasthénie. Le patient est couché sur la table d’examen, parfaitement relâché. Un tronc nerveux périphérique (nerfs médian, ulnaire, radial, spinal ou facial) est activé par une faible quantité de courant administrée à travers la peau par un stimulateur de surface. Dix chocs sont délivrés à raison de 3 chocs par seconde (3 Hz).  Chaque choc génère une réponse motrice détectée par des électrodes autocollantes placées sur le muscle correspondant (court abducteur du pouce, abducteur du Vème doigt, anconé, trapèze ou nasal). Le décrément correspond à une décroissance anormale (généralement supérieure à 10%) de la taille de la réponse motrice au cours des 10 chocs et traduit l’échec (ou bloc) de transmission de l’influx nerveux au niveau de certaines jonctions neuromusculaires.

Lorsque le décrément reste situé dans les limites de la normale au niveau d’au moins 4 couples nerfs/muscles, un examen en fibre unique est réalisé. Dans cette procédure, la stimulation nerveuse (à une fréquence de 10 Hz) est assurée par une aiguille sous-cutanée et la détection des réponses motrices par une aiguille intramusculaire. Cet examen est dit en fibre unique car la stimulation est ajustée (position par rapport au nerf et intensité) pour n’activer qu’un seul ou un très faible nombre d’axones moteurs. La sensibilité de cette technique est très grande (proche de 100%) car un simple retard de transmission (augmentation du jitter), et non plus nécessairement un bloc de transmission, traduit le dysfonctionnement neuromusculaire.

2. Suivi des patients : décréments

Une fois que le diagnostic de myasthénie est posé, le suivi thérapeutique est assuré par la mesure du décrément uniquement, car la mesure du jitter est d’une part invasive (2 aiguilles), et d’autre part trop sensible pour suivre les patients.

Figure 1 - myasthénie généralisée Figure 2 - Myasthénie oculaire  

 Message aux médecins traitants

La myasthénie auto-immune est une affection actuellement prise en charge de manière efficace sur le plan thérapeutique.

Elle constitue toutefois une urgence neurologique véritable lorsque des troubles de déglutition et/ou des troubles respiratoires sont présents. Le patient doit alors être adressé au service des Urgences très rapidement, au même titre que s’il présentait un accident vasculaire cérébral.

Pour la prise en charge chronique, des plages de consultation sont disponibles chaque mercredi dans le service de Neurologie (Dr. Isabelle Hansen).

50 - 06 - Médecins généralistes