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► L'édito de Pierre Gillet, directeur médical

EDITO ONCO 1 - Le cancer : aussi une histoire de famille

 

« Le cancer : aussi une histoire de famille »

Entre 3 et 5% des cancers diagnostiqués ont pour cause une ou des altérations génétiques constitutionnelles. L'oncogénétique et le séquençage à haut débit offrent, à présent, l'opportunité de dépister, prévenir et traiter nombre de ces pathologies de façon précoce. La consultation d'oncogénétique permet soit d'exclure objectivement le risque soit de faire bénéficier d'une prise en charge spécifique les patients qui présentent effectivement une mutation. D'où l'importance d'être attentif aux patients dont les antécédents médicaux et familiaux évoquent une telle forme de cancer.

Scénario connu : une patiente de 35 ans a vu sa mère mourir d'un cancer du sein à l’âge de 41 ans. Sa grand-mère est elle aussi décédée très jeune de la même maladie, de même que sa grand-tante et deux cousines germaines. Tous les praticiens connaissent à présent les aspects familiaux des cancers du sein et de l'ovaire, auxquels des mutations sur les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été respectivement associées dès 1994-1995, soit bien avant l'achèvement du séquençage complet du génome humain en 2003. Ces mutations s’observent chez 1 femme sur 400 et concernent jusqu'à 10% des femmes parmi certaines populations. L'altération BRCA serait à l'origine de 10 à 15% des cancers de l’ovaire, tandis que, chez les hommes, la mutation BRCA2 prédispose essentiellement au cancer de la prostate dont elle multiplie le risque d’apparition par 3. On estime ainsi que 10% des cancers de la prostate apparaissent dans un contexte familial.

 

Révolution en cours : le diagnostic moléculaire

Les facteurs héréditaires interviennent dans beaucoup de formes plus ou moins fréquentes de cancer. Parmi les pathologies concernées, le caractère monogénique dominant est le plus fréquent. Tout porteur de la mutation présente ainsi 50% de risques de transmettre la mutation, et donc le risque oncologique, à chacun de ses descendants, commente le Professeur Vincent Bours, chef du Laboratoire de Génétique humaine au CHU de Liège.  

 

CHUchotis onco - 1 - BRCA

 

De nombreux gènes qui prédisposent directement à ces pathologies cancéreuses familiales sont identifiés. Et ce n'est qu'un début. Grâce aux performances du Next Generation Sequencing (NGS), il est désormais possible de décoder d’un seul coup la séquence de tout un panel de gènes. Ce séquençage à haut débit engendre une réduction des coûts et rend les outils génomiques utilisables à large échelle : Nous sommes à l'aube d'une révolution due aux avancées technologiques en matière de diagnostic moléculaire. Cependant, il faut toujours faire preuve de prudence dans l’interprétation clinique des résultats des tests NGS. Car si pour certains gènes le risque oncologique est bien connu, pour d’autres, les données dont on dispose sont encore très limitées, nuance le spécialiste.

Il n'en reste pas moins que l'oncogénétique permet d'identifier avec certitude qui, au sein d'une même lignée familiale, est exposé ou pas. Lorsqu'on dénombre plusieurs cancers dans une même famille, et surtout plusieurs cancers du même type, le plus souvent survenus chez des patients relativement jeunes, le dépistage génétique déterminera en toute sûreté qui est ou non porteur de l'altération qui y est corrélée, poursuit le généticien. Il est important que le patient sache à quoi il est exposé, qu'il puisse réagir en temps utile et, si nécessaire, prendre une décision en parfaite connaissance de cause.

Quand la présence d'une mutation est confirmée, une approche préventive personnalisée et une surveillance sont proposées. Mais il ne faut pas oublier que si on peut réduire les risques, on ne les supprime pas pour autant. Aussi, afin de les réduire plus significativement, ou lorsque la surveillance est inefficace, la chirurgie prophylactique peut être proposée (cancer du sein) ou recommandée (risque de cancer ovarien, cancer gastrique diffus héréditaire). C'est évidemment un geste radical et lourd de conséquences dans certaines pathologies, commente notre interlocuteur.

Face à un diagnostic de risque oncologique majeur, il importe que le patient jouisse d'un encadrement et d'un accompagnement adaptés, depuis le diagnostic jusqu'au suivi et éventuellement la chirurgie. Sur ce plan, les compétences réunies au CHU ainsi que le modèle de fonctionnement multidisciplinaire que les généticiens y ont mis en place, garantissent non seulement une haute qualité de soins, mais aussi une prise en charge des aspects humains tout au long du parcours du patient.

 


Un patient bien informé et protégé

Les tests moléculaires sur l’ADN humain effectués dans un des huit centres belges de génétique humaine agréés sont désormais pris en charge par l’INAMI. Ils sont prescrits après une consultation de génétique. Le laboratoire d’oncogénétique du CHU fait partie des centres agréés et réalise, à ce titre, les analyses de prédisposition héréditaire à différentes formes de cancers (syndrome sein/ovaire, syndrome de Lynch, cancer gastrique diffus, polypose familiale, syndrome de Cowden, …). Ces analyses sont réalisées à titre diagnostique et, dans le cadre d’études familiales, à titre pré-symptomatique.

 

CHUchotis onco - 1 - arbre généalogique

 

Il va sans dire que les résultats des tests sont strictement confidentiels : au sein du CHU, le Comité d'éthique hospitalo-universitaire veille à la stricte application des dispositions légales en matière d'expérimentations sur la personne humaine (loi de 2004) et d’utilisation de matériel humain à des fins médicales ou scientifiques (loi de 2008) qui sont de mise dans ce cadre.

Le patient peut toutefois se demander si une prédisposition oncogénétique confirmée est susceptible d'être utilisée contre lui, dans le cadre de son travail ou d'un contrat d'assurances par exemple. En matière d'emploi (mais pas seulement), sa protection est garantie par la loi du 10 mai 2007 qui prohibe toute forme de discrimination. Parmi une multitude de critères (âge, sexe, orientation sexuelle, convictions religieuses, philosophiques, politiques, ...), la loi stipule que l’état de santé actuel ou futur, de même que les caractéristiques physiques ou génétiques, ne peuvent motiver une différence de traitement ou un licenciement.

La loi relative aux assurances (avril 2014) exclut elle aussi l'utilisation des données génétiques lorsqu'un examen médical est nécessaire à la conclusion d'un contrat et/ou à son exécution : « L'examen médical, nécessaire à la conclusion et à l'exécution du contrat, ne peut être fondé que sur les antécédents déterminant l'état de santé actuel du candidat-assuré et non sur des techniques d'analyse génétique propres à déterminer son état de santé futur. »

 

Cancers des voies digestives

Les cancers digestifs héréditaires représentent 3% des cas. Vu leur incidence fréquente, et compte tenu de l'agressivité de certains d'entre eux, ils méritaient qu'on les évoque plus précisément. Nous y consacrerons un dossier spécifique avec le Dr Philippe Leclercq, gastro-entérologue spécialisé en oncologie digestive au CHU de Liège, dans un prochain CHUchotis du jeudi.

Nous reviendrons plus précisément sur le syndrome de Lynch, qui prédispose au cancer colorectal  mais aussi à d'autres cancers (endomètre, estomac, ovaires, intestin grêle, sphère hépatobiliaire, voies urinaires, système nerveux central et peau), ainsi que sur la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) - une polypose de description plus récente associée au gène MUTYH.

 

Cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde, quoique de bon pronostic, présente lui aussi une forme héréditaire médullaire à transmission autosomique dominante, appelée NEM2 (Néoplasie Endocrinienne Multiple 2). Les cancers médullaires ne représentent que 5 à 10 % des cancers thyroïdiens. Mais, dans 25 % des cas, soit un cancer de la thyroïde sur vingt, ils sont d'origine héréditaire et dus à une mutation du gène RET. Un stade d’hyperplasie précède l’apparition de l’adénome et/ou du cancer. L’analyse moléculaire du gène confirmera ou non l'examen clinique. Le dépistage familial permettra l’identification des sujets génétiquement à risque, à qui une thyroïdectomie prophylactique sera proposée, si le génotype l'indique, dès l’enfance. Le syndrome NEM2 peut également être à l'origine de phéochromocytomes et d’hyperplasie des parathyroïdes.

 

 

CHUchotis onco - 1 - glande thyroïde

 

Ceci est loin d'être un panorama complet d'une matière dense et complexe. Il existe d’autres syndromes, associés pour certains à des risques oncologiques majeurs dès l’enfance et, pour d’autres, à des risques modérés. De plus, les chercheurs sont loin d'avoir identifiés tous les facteurs familiaux des cancers, conclut Vincent Bours. C'est, en outre, sans compter les combinaisons possibles, de loin non encore toutes élucidées, entre syndrome héréditaire, mutations somatiques et facteurs environnementaux.

Précisément, le séquençage à haut débit permettra de récolter des données génétiques de plus en plus précises en très grand nombre, pour y opérer ensuite croisements, confrontations et comparaisons à la plus large échelle. Plus le chercheur en génomique identifiera de nouveaux indicateurs de prédisposition, mieux le praticien pourra agir de manière préventive. Les onco-généticiens qui s'attaquent, sur un autre front, au décodage du génome cancéreux (lire par ailleurs), ont décidément du pain sur la planche.

 

L'expert en oncogénétique

Le principal intérêt clinique et de recherche du Pr. Vincent Bours, notre interlocuteur dans le cadre de ce dossier, est la génétique du cancer et les syndromes du cancer. Vincent Bours est directeur du Département de Génétique Médicale au sein du CHU de Liège, professeur à l’Université de Liège et membre du Comité de gestion du Fonds national pour les maladies rares et les médicaments orphelins. Il a achevé sa formation en hématologie et oncologie au CHU de Liège et a effectué un travail de recherche entre 1989 et 1992 à l’Institut National de la Santé aux Etats-Unis. Il est l'auteur ou le contributeur de plus de 300 publications scientifiques.

 

CHUchotis onco - 1 - Vincent Bours

 

► Les publications scientifiques du Pr. Vincent Bours

 

 

Vers une médecine personnalisée, grâce à la génomique

Indépendamment de son intérêt dans le dépistage des syndromes cancéreux familiaux, l'oncogénétique ouvre aussi de nouvelles voies thérapeutiques, en se focalisant sur la compréhension des mécanismes moléculaires responsables de la survie et de la prolifération des cellules tumorales.  Il faut considérer chaque nouveau cancer comme une entité nouvelle, qui dépend des paramètres de chaque personne. Mieux on connaît ces paramètres, notamment génomiques, mieux on peut ajuster le traitement pour de meilleures chances de guérison, constate Vincent Bours.

Le parcours d’une cellule normale vers une tumeur prend plusieurs années et comporte plusieurs étapes, au cours desquelles le matériel génétique erroné engendre lui-même des erreurs qui se multiplient et s'accumulent. Une tumeur peut compter jusqu'à 100 000 mutations génétiques. Certaines d'entre-elles, qui donnent au cancer les armes de son agressivité, sont plus déterminantes que d'autres.

Le séquençage génomique des tumeurs, mises en comparaison avec l'ADN de cellules saines, permet d'identifier ces mutations cruciales. En déterminant le profil génétique d'une tumeur, on peut ensuite la prendre au piège avec un traitement ciblé à ce profil : lorsqu'une étape décisive du développement tumoral est identifiée, il devient possible de sélectionner les traitements qui auront le meilleur impact sur cette étape.

L’étude moléculaire des tumeurs permet également de quantifier les cellules porteuses d'anomalies génétiques, ce qui peut être particulièrement utile pour suivre la réponse au traitement ou en cas de récidive. Le CHUchotis du jeudi reviendra ultérieurement plus en détails sur ces nouvelles approches thérapeutiques.


A lire

► L'édito de Pierre Gillet, directeur médical

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► Le Patient n°20 / Janvier 2018 

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