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► L'édito de Pierre Gillet, directeur médical

EDITO ONCO 2 - Cancers colo-rectaux: un lourd "héritage"

 

Cancers colo-rectaux: un lourd "héritage"

Les applications de la génomique offrent des voies très prometteuses en oncologie. Grâce à cette discipline relativement récente, un diagnostic individuel prédictif du risque génétique de certains cancers est désormais possible. Après la présentation générale de l’oncogénétique (Newsletter n°9, mars 2018 - Le cancer : aussi une histoire de famille), nous consacrons ce numéro à l’oncogénétique digestive. Le dépistage génétique est en effet particulièrement intéressant en ce qui concerne les cancers de la sphère digestive, notamment du côlon et du rectum. La prise en compte de l'histoire familiale de ces patients est primordiale. 

Parmi les quelque 8 500 cancers colo-rectaux (CCR) diagnostiqués chaque année en Belgique, une prédisposition héréditaire est en cause dans 5 à 10% des cas. Après avoir évoqué différents aspects du dépistage oncogénétique avec le Professeur Vincent Bours, chef du Laboratoire de Génétique humaine, le CHUChotis du jeudi donne la parole au Dr Philippe Leclercq, gastro-entérologue spécialisé en oncologie digestive au CHU de Liège, pour se focaliser sur ces cancers digestifs à prédisposition familiale.

 

 

Qui est le Docteur Philippe Leclercq ?

Agé de 38 ans, Philippe Leclercq est docteur en médecine depuis 2004 et spécialisé en gastroentérologie depuis 2010. Ses préoccupations prioritaires sont l'endoscopie digestive et, en particulier, la prise en charge endoscopique des tumeurs superficielles du tube digestif, la prise en charge de l'œsophage de Barrett dysplasique et les syndromes de prédisposition héréditaire aux cancers digestifs. Pour sa formation en gastroentérologie, il a notamment séjourné à Lyon (Hôpital Edouard Herriot) où il fut initié à l'oncogénétique par le Pr. Jean Christophe Saurin. Il poursuit actuellement une formation avancée en oncogénétique à Paris et compte une cinquantaine de publications internationales et de communications lors de congrès. Il est notamment membre de la FAPA (Belgian Polyposis Project - Hereditary Colorectal Cancer Project).

 

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L'intérêt du dépistage génétique du cancer du côlon

Dr Leclercq, quel est l'intérêt du dépistage génétique du cancer du côlon, dès le moment où un dépistage systématique est organisé en Fédération Wallonie-Bruxelles ?

Le CCR se situe dans le trio de tête des tumeurs les plus fréquentes. Cette maladie est traitable et guérissable dans plus de 90% des cas si elle est détectée tôt mais elle reste le deuxième cancer le plus meurtrier en Belgique, en raison notamment d’un diagnostic souvent tardif. 90% des patients touchés par le CCR sont âgés de plus de 55 ans ; une campagne de dépistage s'adressant aux personnes âgées de 50 à 74 ans est dès lors organisée depuis 2009 en Fédération Wallonie-Bruxelles. Cependant, dix pour cent des nouveaux patients avec cancer du côlon ont moins de 50 ans… Les personnes présentant certains facteurs de risque, tels que des antécédents familiaux de polypes, de cancer colorectal ou d’altérations génétiques, ont en effet un risque accru de développer plus jeune un cancer du côlon. Le syndrome de Lynch (aussi appelé cancer colorectal héréditaire sans polypose ou HNPCC) est associé au type de cancer le plus commun parmi les cancers du côlon héréditaires (environ 2% de tous les cas de cancer du côlon). En l’absence de surveillance adaptée, la plupart des individus affectés développeront un cancer du côlon. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 42-45 ans, avec 35-40% des cas diagnostiqués avant l’âge de 40 ans. Dans ce cas, il est essentiel de procéder à un dépistage précoce.

 

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On parle de révolution oncogénétique. Quel est le rôle du médecin généraliste dans le dépistage précoce de ces pathologies cancéreuses génétiques ?

Prenons un exemple. On estime qu’un patient sur deux porteur d’un syndrome de Lynch s’ignore encore à l’heure actuelle. Or, dans ce genre de pathologies, identifier un risque génétique est d'une importance capitale, et pour le patient qui consulte et pour les membres de sa famille. Pour le médecin traitant, cela implique une vigilance accrue, notamment, à l'égard de l'histoire familiale. De manière générale, il prêtera attention aux critères tels qu'une accumulation familiale de cancers, la survenue de plusieurs cancers chez un même individu, le jeune âge de membres de la famille touchés par un cancer digestif. La consultation du gastro-entérologue puis de l'oncogénéticien permettra de répertorier ces critères familiaux et d'établir l'arbre généalogique du patient. Au sein même de l'hôpital, la révolution oncogénétique s'inscrit dans des pratiques de plus en plus transversales. Il est à présent très courant que les gastro-entérologues du CHU travaillent de concert avec les généticiens. Le cas du syndrome de Lynch, de par son polymorphisme, impose une approche d'ensemble et non plus par organes. Les consultations pluridisciplinaires nous permettent de clarifier les risques et de fournir aux patients et à leurs familles l'information qui leur revient. Ainsi, lorsqu'une mutation délétère est identifiée, la prise en charge des patients et leur surveillance est organisée systématiquement. Dans certains cas, des mesures prophylactiques seront proposées.

 

Le syndrome de Lynch

Vous évoquez le syndrome de Lynch. Pouvez-vous nous en dire plus sur ce cancer ?

Il faut mettre ici « cancers » au pluriel, dans la mesure où une même prédisposition génétique évolue, dans les faits, vers des pathologies différentes. Le syndrome de Lynch est caractérisé par une augmentation du risque de cancer colo-rectal mais aussi de l'estomac, de l'intestin grêle et de la sphère hépato-biliaire. Sans oublier le risque accru de cancers extra-digestifs : endomètre, ovaires, voies urinaires, système nerveux central et peau. Ce large spectre s'explique par le fait que le syndrome de Lynch est dû à un « bug » dans le mécanisme dont dispose l'ADN pour se prémunir contre les erreurs de réplication et maintenir l’intégrité de notre génome au cours des divisions cellulaires successives. Le risque est lié à la mutation constitutionnelle - dite « mutation germinale » - d'un gène parmi quatre (MLH1, MSH2, MSH6,  PMS2), identifiés pour intervenir dans un mécanisme de reconnaissance et de réparation de mésappariement, que l'on appelle MMR (MisMatch Repair). La perte de fonction du système MMR conduit à l’accumulation progressive d’erreurs au sein du génome, et cette accumulation est responsable de l’apparition de cancers. Ils sont, le plus souvent, précoces. Statistiquement, cette anomalie génétique débouche sur un cancer colorectal (52 à 82% des cas), de l’endomètre (25 à 60%), de l’estomac (6 à 13%) ou de l'ovaire (4 à 12%). Pour ce dernier, l'âge moyen au moment du diagnostic est de 42 ans mais environ 1/3 des cas sont diagnostiqués avant 40 ans. Une prise en charge gynécologique (risque endomètre + annexes) spécifique et précoce est dès lors primordiale.

 

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Comment s'effectue le diagnostic et en quoi consiste le dépistage génétique ?

Le diagnostic du syndrome de Lynch est parfois difficile. Il est transmis selon un mode autosomique dominant et, donc, tout individu atteint à 50% de probabilité de transmettre la mutation à sa descendance. Pourtant, sa pénétrance, autrement dit la probabilité d'être atteint par la maladie quand on a le génotype à risque, est incomplète. Ce qui veut dire que tous les patients qui présentent le syndrome de Lynch n’ont pas systématiquement un membre de leur famille atteint du cancer. On ne peut dès lors pas compter uniquement sur des éléments anamnestiques personnels et/ou familiaux pour évoquer le diagnostic et ainsi adresser les patients en consultation d’oncogénétique. Un autre moyen de repérer les patients susceptibles d’être porteur d’une mutation du syndrome de Lynch est l’analyse génétique en laboratoire des tumeurs. En effet, la perte de fonction du système MMR conduit à une accumulation de mutations qui sont bien observées dans les microsatellites (séquences répétitives d’ADN), dont la structure est particulièrement sensible aux erreurs de réplication. On parle alors d’instabilité des microsatellites (ou IMS, MSI-H en anglais). Cette instabilité des microsatellites et/ou la perte d’expression des protéines du système MMR peuvent actuellement être recherchées en anatomopathologie sur les tissus (biopsies, pièces de résection chirurgicale tumorale) par analyse immuno-histochimique. Dans le cas du syndrome de Lynch, les cancers colo-rectaux présentent (presque) toujours un profil instable pour les microsatellites (MSI-H). L’instabilité des microsatellites n’est cependant pas spécifique du syndrome de Lynch car 15-20 % des cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites liée à une inactivation acquise du système MMR (par hyperméthylation du promoteur de MLH1). Dans ce cas, le diagnostic différentiel peut alors être affiné par des analyses complémentaires sur le tissu tumoral (recherche mutation BRAF, …). In fine, le diagnostic de syndrome de Lynch peut être évoqué suite à l’analyse en laboratoire du profil immuno-histochimique de la tumeur réséquée, même en l’absence de toute histoire familiale ou personnelle évocatrice.

Qu'en est-il de la prise en charge du risque colo-rectal en cas de syndrome de Lynch?

Le cancer colorectal est évitable, traitable et guérissable. En pratique clinique, les cancers colorectaux de type MSI-H (sporadiques ou héréditaires) ont un meilleur pronostic et une moins bonne sensibilité à la chimiothérapie de type 5-Fu que les cancers sans instabilité des microsatellites. Ces informations sont prises en compte dans le choix des traitements. Mais, avant tout, c’est le dépistage qui est primordial. Le suivi débute à partir de l’âge de 20 ans. Une colonoscopie totale avec polypectomie préventive des lésions pré-néoplasiques est pratiquée tous les deux ans (avec coloration vitale : chromoendoscopie à l’indigo-carmin, ce qui implique une bonne préparation colique). La colectomie prophylactique sur côlon sain n’est pas recommandée. En cas de cancer, la décision de colectomie segmentaire ou subtotale avec conservation du rectum est discutée au cas par cas, compte tenu de l'âge et du souhait du patient. Pour la prise en charge du risque gastro-duodénal, il est recommandé de coupler la première colonoscopie à une endoscopie digestive haute (gastro-duodénoscopie) dans le but de rechercher et traiter une éventuelle infection par Hélicobacter Pylori. L’endoscopie digestive haute est ensuite répétée tous les 3 à 5 ans à partir de 30-35 ans.

 

La polypose adénomateuse familiale (PAF)

Parlons à présent de la polypose adénomateuse familiale (PAF),  qui est  également un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer colorectal

La polypose adénomateuse familiale (ou PAF) est responsable de moins de 1% des cancers colorectaux. En Europe, sa prévalence est estimée de 1 cas pour 11.300 à 37.600 habitants. Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique dominante. Environ 70% des patients ont des antécédents familiaux de polypes et de cancer colorectaux. Dans 30% des cas, il s’agit d’une néo-mutation (mutation de novo), il n’y donc pas toujours une histoire familiale évocatrice. Cette pathologie est caractérisée par l'apparition de centaines voire des milliers de polypes coliques qui se développent au cours du temps.  Les premiers polypes apparaissent entre 7 et 36 ans. La plupart des patients sont asymptomatiques au début de la maladie jusqu'à ce que les polypes (adénomes) provoquent un saignement ou qu'ils se cancérisent. De plus, il existe des manifestations extra-coliques de la maladie : polypose gastrique et duodénale, tumeurs desmoïdes, ostéomes, anomalies dentaires, hypertrophie pigmentaire de l’épithélium rétinien, tumeurs des tissus mous. Certains patients présentent une forme moins sévère, dite PAF atténuée, caractérisée par un nombre moindre de polypes (entre 10 et 100 et une apparition plus tardive que la PAF classique). Le diagnostic de PAF, suspecté sur base de la clinique et/ou de l’histoire familiale, est confirmé par l’identification d’une mutation germinale délétère, à l’état hétérozygote, du gène APC. Ce gène est un gène suppresseur de tumeur. Son inactivation par mutation conduit à des instabilités chromosomiques (anomalies du nombre de chromosomes qui sont liées à un défaut de ségrégation lors des mitoses) responsables du cancer colorectal.

 

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La prise en charge du polypose

La polypose adénomateuse familiale classique débouche systématiquement sur un cancer. Quelle est la prise en charge préconisée ?

L’évolution de la PAF classique vers le cancer colorectal est en effet inévitable. Cependant, ce risque diminue drastiquement si les patients entrent dans un programme de dépistage-traitement. Le programme de surveillance, mené par une équipe multidisciplinaire, a pour but de prévenir le cancer et de maintenir une bonne qualité de vie au travers d’un suivi médical régulier. En cas de PAF classique, la chirurgie prophylactique (proctocolectomie totale) est préconisée vers l'âge de vingt ans. La colectomie totale avec anastomose iléo-anale ou iléo-rectale peut également être proposée dans la PAF atténuée avec polypose non contrôlable par l’endoscopie (polypectomies itératives). Dans le suivi, une endoscopie digestive haute régulière sera indispensable pour réduire tout risque, le cancer du duodénum et les tumeurs desmoïdes étant les deux principales causes de mortalité après colectomie totale.

 

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Il existe une troisième forme de cancer colo-rectal familial, la polypose associée à la mutation biallélique du gène MUTYH

Contrairement au syndrome de Lynch et à la PAF, la polypose associée à MUTYH est une maladie autosomique récessive. Elle est liée à une mutation germinale délétère des deux allèles du gène MUTYH. Ce gène code pour une protéine de type glycosylase, impliquée dans les mécanismes de réparation des dommages oxydatifs de l’ADN.  2 % de la population seraient porteuses d’une mutation mono-allélique du gène MUTYH et entre 1 et 2 personnes sur 10 000 d’une mutation bi-allélique. La polypose associée à MUTYH est souvent « atténuée » (entre 15 et 100 polypes colorectaux). L’âge moyen au diagnostic est de 45 ans. L’association de polypes adénomateux et festonnés est possible. Le risque relatif de cancer colorectal par rapport à la population générale est probablement de l’ordre de 30 à 50. Environ 50 % des patients présentent un cancer colorectal au moment du diagnostic. Des manifestations extra-coliques peuvent être observées : polypes adénomateux duodénaux (associés à un risque d’adénocarcinome duodénal). Des manifestations dermatologiques, en particulier des lésions développées à partir des glandes sébacées, ont également été rapportées. 

Quelle est la prise en chargée préconisée pour la polypose MUTYH ?

Les patients porteurs de mutations bi-alléliques du gène MUTYH doivent se soumettre, dès l'âge de 20 ans, à une surveillance colorectale par coloscopie avec chromoendoscopie pancolique à l’indigo carmin. En cas de normalité, l’examen doit être renouvelé à 25 ans et à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans. Une surveillance gastrique et duodénale à partir de 25 ans est également conseillée. En cas de normalité, elle sera renouvelée à 30 ans, puis au minimum tous les 2 ans. Cette investigation complémentaire s'effectuera à l’occasion des coloscopies de surveillance. En cas de polypose duodénale, le rythme de surveillance doit être adapté en fonction du degré de sévérité. La chirurgie colorectale s'impose uniquement en cas de polypose dégénérée ou lorsque la polypose non dégénérée ne peut être traitée par endoscopie. Enfin, une consultation initiale de dermatologie s'impose avec, pour objectif, de détecter les tumeurs sébacées devant relever d’un traitement spécifique. Le cas échéant, une surveillance dermatologique sera nécessaire.

 

► Les publications scientifiques du Dr Philippe Leclercq