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  le 28 février 2019

Hypogonadisme génétique, l’expertise très liégeoise

EDITO 45 - Hypogonadisme génétique, l’expertise très liégeoise 
 
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De nombreux professionnels sont confrontés aux maladies rares, ces affections dont la particularité est de toucher très peu de personnes (moins d'un individu sur 2.000, au minimum), tout en étant par ailleurs innombrables (plus de 7.000 maladies différentes recensées à ce jour!). Certains de nos confrères et consœurs sont devenus des experts - des références belges, voire parfois européennes - dans des syndromes rares précis. C'est le cas dans l'hypogonadisme hypogonadotrope génétique (HHG), dont vous connaissez peut-être la forme dite du « Syndrome de Kallmann » où les patients souffrent notamment d'un trouble de l’odorat.

Le CHU de Liège fut le premier en Belgique, en 2012, à étudier en routine clinique les mutations touchant différents gènes impliqués dans cette maladie rare, qui provoque un dysfonctionnement de l’axe reproductif hypothalamo-hypophyso-gonadique chez l’embryon, incluant une sécrétion inexistante ou insuffisante des hormones sexuelles, avec absence de puberté et infertilité.

Qui êtes-vous, Dr Hernan Valdes-Socin ?

Né à Buenos Aires (Argentine) le 15 juillet 1969, Hernan Valdes-Socin est diplômé de Médecine de l'Université de Buenos Aires (UBA). Bénéficiant d’une bourse universitaire de spécialisation, il est résident, puis spécialiste en Médecine interne, à l'hôpital universitaire de Clínicas José de San Martín (1994-1997). Interne en Endocrinologie aux Hôpitaux de Marseille sous la supervision du Pr. Jaquet, il est ensuite chercheur au Laboratoire d'Interactions neuro-endocriniennes (Hôpital Nord, Marseille, 1997) supervisé par le Pr. Alain Enjalbert. Il travaille sur un modèle in vitro de tumeurs hypophysaires pour tester de nouveaux analogues de la somatostatine, dont certains sont aujourd’hui utilisés dans le traitement des tumeurs endocrines. En 1999, le Dr Valdes-Socin obtient son diplôme de formation spécialisée en Endocrinologie de l’Université de la Méditerranée, ainsi qu'un diplôme en Evidence-Based Medicine (Marseille).

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Il arrive au CHU de Liège juste avant l'an 2000, pour entamer une collaboration avec le Pr. Albert Beckers. Il obtient son diplôme belge de docteur en Médecine (2003), puis sa spécialisation en Endocrinologie et Maladies métaboliques (2008). Depuis 2008, il est chef de clinique au service d’Endocrinologie. De 2009 à 2011, il est nommé chercheur FNRS. Il étudie la valeur clinique de nouveaux biomarqueurs dans le domaine de la reproduction et des tumeurs endocriniennes. Sa thèse de Sciences médicales - « Les hormones glycoprotéiques : de la clinique à la recherche » (2017) - étudie certains aspects pathologiques et génétiques des hormones glycoprotéiques hypophysaires. La même année, il se voit décerner le Prix de la Fondation Jaumain, attribué à un médecin diplômé de l'ULiège pour l'ensemble de ses travaux cliniques et de recherche.

Hernan Valdes-Socin est l'auteur de plus de 250 publications et de communications scientifiques.

Côté privé, le Dr Valdes-Socin habite la région de Verviers. Marié, il est papa de deux enfants âgés de 8 et 10 ans. Il aime la natation et pouvoir se balader le week-end en famille en forêt, tout particulièrement dans les bois de Spa.

→ Les publications scientifiques du Dr Hernan Valdes-Socin

L'hypogonadisme hypogonadotrope génétique, une maladie où tout reste à écrire

Quelque 1.500 neurones hypothalamiques assurent le contrôle endocrinien de la reproduction chez l'Homme, sécrétant la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone / gonadolibérine) pour moduler l'activité de l'axe de reproduction. Un (ou des) accident(s) génétique(s) de parcours au moment de l'organogénèse, entre la placode nasale jusqu’à l’encéphale, et c’est tout l'axe reproductif qui vacille! Provoquant absence de puberté et infertilité, associées parfois à d'autres anomalies, liées aux mêmes gènes, comme un trouble de l'olfaction dans le cadre du Syndrome de Kallmann (KS), une des formes que peut revêtir l'hypogonadisme hypogonadotrope génétique (HHG).

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Dès 2012, une équipe pluridisciplinaire se forme au sein du CHU de Liège pour étudier les mutations génétiques intervenant dans cette pathologie rare. Autour du Pr. Vincent Bours (Génétique), le Dr Cécile Libioule et le Pr. François Guillaume Debray, le Dr Luc Coppens (Urologie), le Pr. Axelle Pintiaux (Gynécologie), le Pr. Anne-Simone Parent (Pédiatrie) et les endocrinologues du service du Pr. Albert Beckers. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine du HHG et syndromes apparentés commencent seulement à être compris. Ils sont extrêmement complexes, et de nouveaux gènes impliqués sont régulièrement mis au jour. « De quinze gènes identifiés jusqu'en 2017, nous en sommes à quatre-vingt aujourd'hui », souligne le Dr Valdes-Socin. L'aspect clinique de la maladie, dont la caractéristique première est une puberté absente ou incomplète, est tout aussi multiple.

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« L'hypophyse produit des hormones qui contrôlent les testicules ou les ovaires – la LH et la FSH », rappelle le Dr Valdes-Socin, « mais il y a une intégration du système de reproduction au niveau cérébral. Au-dessus de l'hypophyse se trouve l'hypothalamus ; dans ces noyaux du cerveau, des neurones sont gouvernés par certains gènes qui participent, entre autres, à leur migration pendant le développement fœtal, lors du premier trimestre de la grossesse. Certains gènes qui gouvernent la migration des neurones accompagnent celle des neurones de l'olfaction et des neurones à GnRH, ce dernier facteur étant le plus important pour déclencher la sécrétion des gonadotrophines. Si c'est le gène KAL-1 (qui code pour anosmin-1) qui dysfonctionne par exemple, il n'y a migration ni des neurones olfactifs, ni des neurones à GnRH, l'hypogonadisme s'accompagne alors d'une anosmie. » C'est ce qu'on appelle le Syndrome de Kallmann. Il touche un homme sur 5.000 à 8.000, avec un rapport hommes/femmes de 3/1 - on ignore encore pourquoi il y a un tel écart entre les deux sexes. « Si on se place du point de vue du développement des espèces, cette différence pourrait suggérer que l'axe de reproduction masculin est plus fragile que le féminin », note le spécialiste.

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Absence de puberté et de fertilité, absence de bulbes olfactifs et troubles de l'odorat... L'HHG est parfois bien plus que cela, car d'autres interactions sont liées à la migration neuronale. « Le phénotype reproducteur chez ces patients (hypogonadisme) est un point d'appel, mais si on fait une IRM cérébrale, si on regarde leur cerveau avec un œil de neurologue et non plus d'endocrinologue, on trouve d'autres anomalies de développement, comme des troubles de connexion entre les deux hémisphères, des syncinésies au niveau des mains... Il s'agit d'une maladie neuro-développementale, c'est une certitude. »

En cas de mutation de FGFR1, gène essentiel dans la morphogénèse fœtale, peuvent survenir des agénésies dentaires, des fentes palatines, etc. Des iris de couleur différente, une pupille au contour éclaté peuvent aussi révéler un autre type de KS. Des mutations du gène CHD7 peuvent produire un syndrome de CHARGE (colobome, anomalies cardiaques, atrésie des choanes, anomalies génitales et de l'oreille), maladie sur laquelle a beaucoup publié en son temps au CHU de Liège le Pr. Alain Verloes, aujourd'hui en fonction à Paris.

Enfin, comme si ce n'était pas déjà assez compliqué, on peut trouver des expressions différentes de la maladie au sein d'une même famille…

Quatre fenêtres diagnostiques

Il n’existe pas (encore) de dépistage systématique du HHG à la naissance, étape qui constitue pourtant l’une des quatre fenêtres  diagnostiques potentielles :

  1. Lors de la vie fœtale, l’œil d’un échographiste avisé peut repérer une absence de testicules ou un micro pénis chez le petit garçon. Chez la fillette, la maladie est beaucoup plus difficile à dépister au stade intra-utérin. En l’absence de phénotype particulier, les tests génétiques qui révèlent le sexe chromosomique  pourraient permettre d’améliorer le dépistage.
  2. La mini-puberté qui suit la naissance du bébé constitue une deuxième chance de détecter un HHG. « Jusqu’à la semaine 10, on observe une élévation des hormones LH et FSH dans les taux sanguins, pic qui traduit la mise en route de l’hypophyse », rappelle le Dr Valdes-Socin.
  3. Troisième fenêtre : lorsque le signal hormonal, qui fonctionne en « On-Off », se réveille à nouveau  à la puberté, et de façon plus ample que lors de l'étape 2 ou mini-puberté.
  4. « Enfin, quatrième opportunité, chez l’adulte qui consulte pour infertilité, même si l’examen clinique n'est pas révélateur, de prime abord, d'un hypogonadisme. »

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La transmission de la pathologie peut être liée au chromosome X, être autosomique dominante ou encore autosomique récessive. Cliniquement, la maladie est tellement hétérogène qu’il faut vraiment avoir l’œil pour ne pas passer à côté du diagnostic ! Outre les marqueurs génitaux et hormonaux, le HHG peut se trahir par une simple malformation du palais, une cécité aux couleurs, une mèche de chevelure blanche ou une autre marque de dépigmentation... Le HHG ‘non-Kallmann’, sans anosmie et donc dit « normosmique », serait beaucoup plus rare que le KS : selon les séries, il ne touche qu’un individu sur 40.000.

Le pronostic de la maladie n’est a priori pas mauvais; il ne semble pas y avoir de cancers plus fréquemment associés, par exemple, comme c’est parfois le cas dans d’autres affections génétiques. La médecine n’est ici toutefois encore qu’en phase d’observation: « il y a trop peu de patients et trop peu de recul », nuance l’endocrinologue. « On peut penser qu’en cas de mutations délétères sur le gène FGFR1, il y ait des avortements spontanés, nous ne voyons donc pas tous les cas possibles et imaginables. » Ce gène (« Fibroblast Growth Factor Receptor ») code pour le récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes qui s’exprime au sein de différents tissus embryonnaires.

Comment traite-t-on ces patients ?

« Nous avons rapidement convenu qu’une consultation multidisciplinaire s’imposait. Nous travaillons, entre autres, avec des généticiens comme le Dr Julie Harvengt et le Pr. François Guillaume Debray, qui eux-mêmes, étudient les arbres généalogiques de patients afin de trouver d’autres cas potentiels qui pourraient passer inaperçus lors de l’anamnèse familiale. »

Si le HHG est découvert à l’adolescence suite à une absence de puberté, deux approches thérapeutiques sont possibles. D’une part, l’administration des gonadotrophines manquantes : on va donner de la LH ou de la FSH (ou des molécules ‘like’, comme l'hCG) par voie sous-cutanée. Production de stéroïdes sexuels et de gamètes sont ainsi respectivement assurés par la LH et la FSH. D’autre part, la testostérone : elle va favoriser le développement des caractères sexuels secondaires chez l'homme, mais il n’y aura pas spontanément de spermatozoïdes (et donc pas de fertilité pour plus tard). Les stéroïdes sexuels, quant à eux, doivent être prudemment dosés à cause des effets secondaires comme une irritabilité, voire une agressivité, si on va trop vite.

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« Le mieux est de suivre la physiologie en induisant la puberté au bon moment, aussi pour avoir les meilleures chances reproductives à l’âge adulte », conseille le Dr Valdes-Socin, qui travaille en étroite collaboration avec ses consœurs pédiatres endocrinologues Anne-Simone Parent et Marie-Christine Lebrethon. « Si on donne de la LH ou de l'hCG, il n’y a pas besoin de testostérone puisque le testicule va faire son travail et produire lui-même de la testostérone », rappelle le spécialiste. « Ainsi on imite la nature, sans doute pas aussi bien qu’elle, mais au moins cela reste physiologique. »

Deux couples dont les conjoints masculins HHG présentaient un retard pubertaire qui a été traité, sont aujourd’hui en demande d’avoir des enfants. « Pour l'un deux, on vient d'apprendre qu'il a spontanément fécondé sa compagne sans avoir eu besoin de recourir à une fécondation in vitro ! »

Chez la femme atteinte de ce syndrome, la puberté est induite par des stéroïdes sexuels (la pilule). L’ovulation a elle aussi parfois besoin d’un coup de pouce. « Le spectre de la maladie est éminemment vaste, avec une large palette de nuances de gris : certains patients sont très marqués, d’autres beaucoup moins. » L’approche thérapeutique, comme dans nombre d’autres maladies rares, est souvent du sur-mesure.

Quel est le risque héréditaire ? Le CHU n’a pas encore beaucoup de familles dans sa patientèle, la prise en charge du HHG ne datant que de quelques années. Mais on sait, de façon rétrospective par l’étude des familles touchées, que le syndrome peut être héréditaire.

« Un seul allèle muté suffit pour avoir la maladie si le gène est dominant. Il ne faut pas non plus se fixer sur un seul gène car l’hypogonadisme est très fréquemment oligogénique : deux ou plusieurs gènes récessifs agissant de concert peuvent expliquer un phénotype d'hypogonadisme… On pense qu’il doit y avoir d’autres gènes en cause, encore inconnus dans notre panel. Nous collaborons étroitement avec le GIGA pour la recherche. Le prochain défi sera d’éviter de transmettre ce syndrome, notamment via un diagnostic pré-implantatoire. Des modèles murins seraient longs à mettre au point, mais le ‘zébra fish’ pourrait peut-être nous aider à mieux comprendre et à tester certaines mutations car il est facile à observer depuis sa conception jusqu’à sa naissance, puis sa reproduction. Les modèles mathématiques nous fournissent des hypothèses et des modèles in silico, mais la seule vérité est celle de la réalité… On manque de sous, mais on a beaucoup d’idées ! », sourit le Dr Valdes-Socin. Un jour, peut-être, un jeune chercheur ou une chercheuse y consacrera sa thèse…

Un savoir-faire et une expertise du CHU de Liège

Les tests génétiques des patients sont assurés au sein même de l’hôpital qui, comme pour d’autres pathologies rares, a acquis un savoir-faire remarquable dans le HHG. C'est notamment Cécile Libioule (Laboratoire de Génétique Moléculaire Constitutionnelle au Centre de Génétique Humaine du Pr. Bours) qui se penche, patiemment, sur l’analyse du génome des patients avec un hypogonadisme hypogonadotrope congénital. C'est un travail de longue haleine, les généticiens recourant parfois à d’autres outils à leur disposition pour faire des recoupements sur base d’échantillons de grandes familles. Il est même arrivé, quelques fois, que l’exome complet de patients soit décrypté à des fins scientifiques. « Douze gènes sont actuellement testés, contre deux ou trois à nos débuts, et nous allons vers un panel de quatre-vingt, c’est exceptionnel! C’est grâce au développement des technologies, mais n’oublions jamais que nos machines ne sont rien sans le regard du docteur Libioule derrière. Ça lui prend un temps fou de comparer les bases de données, de vérifier si le mécanisme de mutation qu’elle a sous les yeux est déjà connu ou non. »

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Une centaine de personnes sont régulièrement suivies depuis quatre ou cinq ans, patients auxquels il faut ajouter une centaine de tests génétiques extérieurs réalisés par le CHU. L’approche pluridisciplinaire du HHG fait de l’hôpital liégeois une référence en Wallonie - hôpital qui fut le premier en Belgique à traquer les gènes KAL1 et KAL2. « Notre collaboration avec les autres universités est excellente, qu’elles soient francophones ou flamandes. Notre objectif, maintenant, est de poursuivre un protocole de recherche pour cette maladie. »

Les patients suivis sont de tous âges, le plus jeune a 15 ans. Toutes les disciplines médicales impliquées dans le HHG se réunissent régulièrement pour discuter des patients. « Nous n’avons parfois pas de réponse face à un cas, c’est un vrai bénéfice additionnel de pouvoir en discuter ainsi, en multidisciplinaire », remercie le Dr Valdes-Socin.

Message aux médecins traitants

« Tous les garçons qui présentent très tôt un problème, comme un micro pénis, un testicule ou les deux testicules non-descendus, doivent être suivis. En constatant ces anomalies, le médecin généraliste doit le référer à un pédiatre endocrinologue. Dans notre institution, ce sont notamment les Pr. Parent et Lebrethon qui prennent en charge ces petits patients.

Autre focus : les populations où la consanguinité est culturellement plus fréquente (pays du pourtour de la Méditerranée ou dans certaines communautés africaines, notamment). Le HHG n’a pas de prédilection pour une ethnie en particulier, par contre, il raffole des cousins germains chez qui le risque d’avoir deux allèles mutés d’un même gène plus grand. « Toutes les couleurs de peau peuvent connaître des accidents génétiques, mais la consanguinité est vraiment une source importante de diagnostics; je l’ai constaté chez des patients envoyés via l’Office des étrangers, notamment chez des hommes adultes complètement impubères, et donc atteints de HHG. »

Ainsi, deux patients privés d’hormone lutéinisante (LH) ont été référés au CHU. Le cas du premier patient a été décrit par le Dr Valdes-Socin dans une publication dans le NEJM en 2004: « Une seule mutation de la sous unité bêta-LH ne suffit pas pour justifier le phénotype chez ces patients, il faut que les deux gènes hérités – celui du père et celui de la mère – soient abîmés. » Ce patient traité avec hCG a pu produire des spermatozoïdes. Il est aujourd’hui l’heureux papa de deux enfants, un garçon et, récemment, une fille. Le garçon a hérité de la mutation génétique paternelle, mais il a été constaté dès sa naissance qu’il produisait naturellement de la LH. Il a aujourd’hui dix ans, sa puberté sera surveillée, « mais il y a de grandes chances que tout aille bien pour lui, comme pour la fillette », se réjouit l’endocrinologue.

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Les traitements sont-ils lourds ? Que dire aux familles ? On peut les rassurer : les injections chez le garçon peuvent être faites par lui-même, en sous-cutané (une à deux fois/semaine). Le traitement est cependant long : un à deux ans. « A un moment, on l’arrête, on prélève des spermatozoïdes que l’on peut congeler pour garantir la fertilité plus tard, et on continue avec de la testostérone en gel ou injectable, à raison d’une injection par mois, ou tous les trois mois pour certaines formulations longue durée. »

Le syndrome est à vie, quoique... « 5 à 10% des patients présenteraient un potentiel de réversibilité de l'hypogonadisme », note le Dr Valdes-Socin. « La plasticité du système neuronal fait que des neurones prennent le relais d’autres. Si on leur donne un coup de pouce, si on leur rappelle le job, il arrive qu’ils le fassent. D’où l’intérêt, à un moment, de proposer une fenêtre sans traitement hormonal pour voir si les choses ne peuvent pas aller d’elles-mêmes. Nous avons eu le cas d’un patient qui présentait à la fin de son suivi un volume testiculaire normal, chez qui nous avons stoppé la testostérone, et la machine s’est mise en marche toute seule, à notre grande surprise ! »

A contrario, un traitement est parfois arrêté trop tôt… Il faut alors tout reprendre de zéro!

A noter par ailleurs que ces patients, s’ils sont infertiles à cause du HHG, n’ont pas nécessairement de troubles érectiles, même en cas de micro-pénis. L’aide du psychologue du service de Génétique humaine et celle des andrologues, des urologues et des sexologues sont les bienvenues en cas de complexes… et de fantasmes de vestiaire à démystifier!

Dans les rêves de notre endocrinologue, quand il enfile sa casquette de chercheur, il lui arrive de penser qu'un jour, il sera possible de créer une espèce de ‘banque des HHG’, à l’instar des cartes d’identité tumorales, pour corréler génotypes et phénotypes afin de mieux comprendre et traiter les patients affectés. « On pourrait ainsi prédire si un individu a davantage de chance d’avoir une forme réversible de la maladie », souligne le Dr Valdes-Socin. « Chaque patient est une expérience unique. Je vois les maladies rares comme autant d’opportunités que nous confie Dame Nature de voir une expérience se dérouler en direct sous nos yeux. Il faut y être préparé pour pouvoir l’identifier puis collaborer, dans une prise en charge pluridisciplinaire, pour aider ces patients. »