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La
classification actuelle
des lymphomes
CHU DE L I EGE
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férentes entités. Par exemple, la translocation t(11;14) qui
place le gène
BCL1
sous le contrôle du promoteur du gène
encodant les chaînes lourdes d’immunoglobulines, indui-
sant la surexpression de la cycline D1, est caractéristique du
lymphome du manteau. Ce lymphome relativement rare,
dérivé de cellules "pré-CG", est important à reconnaître
car, par rapport aux autres lymphomes B à petites cellules,
il est de moins bon pronostic.
Le lymphome folliculaire, prototype du lymphome de bas
grade, se caractérise par une prolifération de cellules dont
la morphologie et l’immunophénotype sont comparables à
ceux des cellules des CG, et reproduisent des follicules lym-
phoïdes ; la majorité de ces tumeurs sont associées à une
translocation t(14;18) induisant la surexpression du facteur
anti-apoptotique BCL2. La translocation de
BCL2
, bien que
caractéristique du lymphome folliculaire, n’en est pas spéci-
fque. A l’inverse, une minorité des cas se caractérisent soit
par une surexpression de BCL2 relevant d’autres mécanismes
moléculaires, soit par une absence d’expression de BCL2. On
distingue trois grades, en fonction du nombre de grandes
cellules (centroblastes). Les tumeurs de grade 1 et 2 sont en
pratique regroupées et d’évolution clinique indolente. Le
grade 3, subdivisé en grades 3A et 3B sur base de la présence
ou de l’absence de petites cellules (centrocytes), semble bio-
logiquement distinct, et le lymphome folliculaire de grade 3B
est au plan génétique proche du lymphome diffus à grandes
cellules B. La présence de zones diffuses dans un lymphome
folliculaire de grade 3 est assimilable à un lymphome diffus
à grandes cellules B. Plusieurs variants de lymphomes follicu-
laires sont reconnus : le lymphome folliculaire de type pédia-
trique, généralement non associé à la translocation t(14;18)
et négatif pour BCL2 ; la forme cutanée primitive, pour la-
quelle le grade cytologique a peu d’impact et généralement
négative pour BCL2 ; la forme intestinale, généralement
BCL2-positive et localisée au tube digestif.
Le lymphome diffus à grandes cellules B, prototype du lym-
phome agressif et lymphome le plus fréquent de l’adulte,
est une entité très hétérogène. La caractérisation au niveau
pangénomique du transcriptome de ces tumeurs a permis
de distinguer deux sous-groupes moléculaires, l’un avec
une signature ressemblant à celle des cellules du CG, l’autre
avec une signature moléculaire ressemblant à celle de lym-
phocytes B activés. Ces deux sous-groupes moléculaires cor-
respondent également à des mécanismes oncogénétiques
distincts. Par exemple, des réarrangements de
BCL2
sont as-
sociés aux lymphomes de type CG, tandis que les tumeurs de
type activé – de moins bon pronostic que les tumeurs de type
CG –, qui sont associées à une activation de la voie NF-kappa
B, comportent plus souvent des trisomies ou des réarrange-
ments de
BCL6
. La classifcation moléculaire, défnie par le
transcriptome, peut être estimée sur base de l’expression
d’un nombre limité de marqueurs immunohistochimiques.
Dans le groupe hétérogène des lymphomes diffus à grandes
cellules B, la classifcation reconnaît que certaines tumeurs
dans des localisations anatomiques particulières corres-
pondent à des entités distinctes. Ainsi, le lymphome primi-
tif médiastinal, tumeur typique de la femme jeune, montre
une signature moléculaire distincte de celle des lymphomes
ganglionnaires et est reconnue comme une entité séparée.
Les lymphomes intravasculaires, les lymphomes primitifs du
système nerveux central ou primitifs cutanés des membres
sont aussi identifés comme des entités particulières. Parmi
les lymphomes diffus à grandes cellules B, l’association au
virus d’Epstein-Barr (EBV) et/ou au virus du sarcome de Ka-
posi (HHV8) est considérée comme un critère de défnition
de certaines entités, survenant préférentiellement dans des
conditions d’immunosuppression.
L’âge est utilisé comme un critère de défnition dans un
certain nombre d’entités ; par exemple dans les catégories
des lymphomes folliculaires ou des lymphomes ganglion-
naires de la zone marginale, on distingue des variants
"pédiatriques", qui semblent différents des formes sur-
venant chez l’adulte, au point de vue clinique et/ou bio-
logique. A l’opposé, l’âge avancé est un critère de défni-
tion pour le lymphome diffus à grandes cellules B EBV+
du sujet âgé (au delà de 50 ans). Ces lymphomes B EBV+
du sujet plus âgé sont interprétés comme la manifestation
d’une réduction de l’état immunitaire.
Ces lymphomes cliniquement agressifs surviennent volon-
tiers dans des localisations extraganglionnaires et sont
généralement assez pléomorphes, parfois avec des cellules
ressemblant aux cellules de Reed-Sternberg.
Les lymphomes T/NK, habituellement de plus mauvais pronostic
Les lymphomes dérivés de cellules T/NK représentent moins
de 10% des lymphomes non hodgkiniens. Les lymphomes T
périphériques sont, malgré leur rareté, d’une grande diver-
sité. Ils sont en général des tumeurs agressives et de mau-
vais pronostic.
Les lymphomes T sont de diagnostic souvent diffcile et les
critères de défnition des différentes entités sont plus fous.
En particulier, peu d’anomalies génétiques récurrentes sont
décrites, avec l’exception notable du réarrangement du gène
ALK
qui constitue le critère de défnition du lymphome ana-
plasique à grandes cellules ALK-positif. Le mode de présen-
tation clinique – ganglionnaire versus extraganglionnaire
(cutanée ou autres organes) versus leucémique –, la symp-
tomatologie associée et l’histoire clinique, l’association avec
certaines infections virales (EBV, HTLV-1) sont des éléments
déterminants pour la défnition de certaines entités.
Le groupe des "lymphomes T périphériques, sans autre spéci-
fcité" est très mal défni, et hétérogène. Sont classés comme
tels les lymphomes T qui ne remplissent pas des critères plus
spécifques pour une autre entité ; c’est donc une catégorie
"par défaut". Il est attendu qu’une caractérisation molécu-
laire détaillée d’un grand nombre de ces tumeurs permette
de démembrer plusieurs entités. L’étude des lymphomes T
est en pleine évolution et aura des implications pour le déve-
loppement de nouvelles thérapeutiques.
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+
Tricky and terrible T-Cell tumors: These are thrilling times for
testing: molecular pathology of peripheral T-cell lymphomas.
L. de Leval, P. Gaulard,
Education Program, American Society of
Hematology, San Diego, December 2011.