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La pathologie hypophysaire
Par A. Beckers, Endocrinologie, CHU de Liège, Belgique
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Auteurs: A. Beckers et A. Stevenaert
I Anatomie
II Physiologie
III Les adénomes hypophysaires
1. Généralités
2. Les prolactinomes
3. L'acromégalie
4. Les adénomes à TSH
5. Les gonadotrophinomes
6. Les adénomes à ACTH
IV Le traitement des adénomes hypophysaires
1. Traitements dirigés contre l’adénome
2. Traitements substitutifs
V La déficience en hormone de croissance
VI Bibliographie
VII Pour en savoir plus...
VIII
Pages hypophysaires du site de la Société Française
d'Endocrinologie
I Anatomie
a. L'hypophyse :
L'hypophyse
mesure 13 mm sur le plan transversal , 9 mm sur le plan antéropostérieur et 6 mm sur le plan
vertical. Son poids moyen est de 0,6 gr. Elle comprend un lobe antérieur et un lobe postérieur aisément
individualisables.
L'hypophyse se blottit dans une fossette de la face supérieure du corps du
sphénoïde dénommée selle turcique.
Une dure mère tapisse les parois osseuses et ferme la loge en haut en constituant le diaphragme sellaire.
Celui-ci est percé d'un orifice dans lequel s'insinue la tige pituitaire (voir une image
IRM normale).
b. Vascularisation :
La vascularisation de l’antéhypophyse se fait au travers d’un système artérielle, issu de la
carotide interne avec des artères hypophysaires supérieures et inférieures et par l’intermédiaire
d’un système porte constitué d’un réseau capillaire. Les neuro-peptides hypothalamiques sont déversés
dans le système porte et atteignent l’anté-hypophyse.
II Physiologie
a. Généralités :
Le contrôle de la sécrétion hormonale à partir de l’hypophyse antérieure est soumis
à des signaux très complexes d’origine centrale et périphérique. L’hypothalamus synthétise et
sécrète des hormones stimulant ou inhibant la synthèse et la sécrétion des hormones hypophysaires.
Les hormones hypothalamiques sont libérées dans le système vasculaire porte, atteignent les cellules
antéhypophysaires, spécialisées et se lient à un récepteur membranaire.
b. La prolactine :
La prolactine
est un peptide de 199 acides aminés structurellement apparenté à
l’hormone de croissance. La sécrétion
de prolactine est dominée par un contrôle hypothalamique
négatif entretenu par le neurotransmetteur dopamine, par l’intermédiaire d’un récepteur
dopaminergique de la cellule lactotrope. La prolactine agit sur la glande mammaire en stimulant
la prolifération des cellules épithéliales ainsi que la synthèse des protéines du lait et du lactose.
c. L'hormone de croissance :
L’hormone de croissance
ou GH (Growth Hormone) est une holoprotéine de 191
acides aminés structurellement apparentée à la prolactine. La sécrétion de GH hypophysaire s’exécute
selon plusieurs rythmes. Un pic sécrétoire caractéristique survient à l’induction du sommeil. La
sécrétion de GH est régulée
par l’action de plusieurs peptides hypothalamiques. Les actions de
l’hormone de croissance sont multiples (croissance, lipolyse, synthèse des protéines, etc.) et peuvent
être directes ou exercées par l’intermédiaire des somatomédines essentiellement l’IGF-1
(insulin-like-growth-factor 1 ou Sm-C).
d. L'ACTH :
L’ACTH comprend 39 acides aminés. Elle stimule l’ensemble des voies biosynthétiques
de la corticosurrénale (sauf l’aldostérone qui en est nettement moins dépendante). L’ACTH est
sécrétée selon deux rythmes biologiques distincts (ultradien et circadien). Le rythme circadien a
une période d’environ 24 heures. Le contrôle de sa sécrétion est essentiellement exécuté par un
neuropeptide stimulateur, la CRH, d’origine hypothalamique. Les glucocorticoïdes exercent un
rétro-contrôle négatif.
e. Les gonadotrophines :
Les gonadotrophines : les cellules gonadotropes de l’antéhypophyse synthétisent et
sécrètent la LH et la FSH, 2 glycoprotéines de poids moléculaire voisin de 30K Dalton. Ces dimères
sont constitués par l’association de sous-unités ? et ?. La synthèse et la sécrétion des
gonadotrophines est entretenue par la GnRH (ou LHRH, peptide de 10 A.A. d’origine hypothalamique).
Chez la femme, la sensibilité hypothalmo-hypophysaire varie cependant au cours du cycle menstruel.
La sécrétion de LH et de FSH est pulsatile. Chez l’homme, la sécrétion de ces hormones est régulée
par les hormones gonadiques (stéroïdes, inhibine) qui exercent un rétrocontrôle négatif.
f. La TSH :
La TSH est une glycoprotéine hormonale, constituée de sous-unités ? et ?. La
sous-unité ? est identique pour LH - FSH - TSH et hCG tandis que la sous-unité ? confère à ces
hormones leur spécificité immunologique et biologique. La TSH assure des effets multiplicatifs et
de différenciation sur la cellule thyroïdienne. Sa sécrétion dépend essentiellement de la TRH, un
tripeptide hypothalamique qui la stimule et des hormones thyroïdiennes qui exercent un
rétrocontrôle
négatif. La somatostatine freine également sa sécrétion.
III Les adénomes hypophysaires
Grâce à une collaboration étroite entre les services d’Endocrinologie
(Professeur A. BECKERS) et de Neurochirurgie (Professeur A. STEVENAERT) plus de 1800 patients
souffrant de tumeurs hypophysaires ont été explorés et traités dans notre centre. Parmi eux, 1650
adénomes hypophysaires provenant de la toute la Belgique et de l’étranger. Les données reprises
ci-dessous reflètent notre expérience et une étude attentive de la littérature.
1. Généralités :
a. Introduction :
Selon des séries d’autopsies, l’adénome hypophysaire est extrêmement fréquent et
touche environ 15% des individus. Des études systématiques d’imagerie en résonnance magnétique (IRM)
confirment l’existence d’anomalies pouvant rendre compte d’un adénome hypophysaire chez 15% des
individus normaux. Sur le plan clinique, les adénomes « parlants » sont cependant plus rares.
Par ordre de fréquence, on trouve les adénomes à prolactine, les adénomes non fonctionnels
(dont 80% sont en réalité des gonadotrophinomes), les adénomes à GH, les adénomes à ACTH et enfin
les adénomes à TSH.
b. Classification :
De façon conventionnelle, on distingue les micro-adénomes (< 10 mm de diamètre) et
les macroadénomes (> 10 mm de diamètre). La classification actuelle des adénomes hypophysaires,
basée sur l’imagerie médicale (radiographie standard, tomodensitométrie, IRM) reconnaît
cinq grades
selon l’atteinte de la selle turcique (grade 0 - IV). En outre, les adénomes de grade II à IV
peuvent présenter des expansions extrasellaires, de type suprasellaire (A, B ou C) ou de type
latérosellaire (D ou E) :
c. Syndrome tumoral (effet de masse) :
L’adénome peut entraîner des signes généraux dus au volume. Cette symptomatologie
peut concerner tous les types d’adénomes, mais en fréquence variable selon le type.
- Compression de l’antéhypophyse et atrophie des cellules sécrétantes (insuffisance
antéhypophysaire).
- Hyperprolactinémie.
- Céphalées.
- Compression des voies opto-chiasmatiques (chute de l’acuité visuelle et le plus
souvent hémianopsie hétéronyme bitemporale).
- Compression des nerfs crâniens oculomoteurs (III, IV, VI) et du trijumeau
(V1 et V2) dans le sinus caverneux.
- Tardivement compression du 3ième ventricule, hydrocéphalie et hypertension intra-crânienne.
2. Les prolactinomes :
a. Symptomatologie (chez la femme) :
Le prolactinome est l’adénome hypophysaire le plus fréquent. Il affecte
particulièrement la femme adulte jeune. Il entraîne un tableau clinique d’aménorrhée et de
galactorrhée dans sa forme complète. La galactorrhée est présente chez la femme en âge d’activité
génitale (présence d’oestrogènes requise). Ce symptôme sera fréquemment absent chez la femme
ménopausée. L’aménorrhée est parfois complète et de longue durée. Dans les cas moins évolués,
la patiente peut être oligospanioménorrhéique voire dans certains cas réglée de façon plus ou moins
régulière mais avec une ovulation erratique. Chez la femme jeune, l’adénome est généralement
diagnostiqué au stade de micro-adénome.
b. Symptomatologie (chez l’homme) :
Chez, l’hyperprolactinémie provoque une chute des concentrations de testostérone
qui entraîne une diminution de libido et différents degrés d’impuissance sexuelle. L’adénome est
le plus souvent diagnostiqué au stade de macroadénome. La galactorrhée est exceptionnelle.
c. Syndrome tumoral (effet de masse) :
Outre les signes fonctionnels, le prolactinome peut entraîner les signes généraux
dus au volume. Ceux-ci ont été décrits dans les généralités.
d. Etiologie :
les adénomes hypophysaires sont des tumeurs monoclonales. Une influence
hypothalamique sur le développement de ces tumeurs n’est toutefois pas exclue. Les gènes impliqués
dans la genèse des adénomes à prolactine ne sont pas encore bien caractérisés. Dans quelques cas,
HST et H-ras ont été impliqués. Dans 8 à 14 % des cas, le gène en cause est le gène NEM-1 (perte de
gène suppresseur). Dans les cas où l’adénome à PRL est découvert dans une NEM-1, le gène impliqué
dans la pathogénie de la lésion est connu. Il a été identifié en 1997. Il est localisé sur le
chromosome 11 en région q13 et code la synthèse de la ménine, une protéine de 610 A.A. de
localisation intracellulaire et qui possède une fonction suppressive.
e. Les carcinomes :
L’adénome hypophysaire à prolactine est une tumeur bénigne. Sur 1650 cas d’adénomes
hypophysaires explorés à Liège, un seul cancer a été formellement diagnostiqué. Dans les cas de
carcinomes, des anomalies génétiques non présentes dans les cas d’adénomes bénins ont été
découvertes.
f. Diagnostic différentiel :
le taux de prolactine est en général proportionnel au volume de la tumeur. Le
diagnostic différentiel
des hyperprolactinémies peut être complexe. Au-dessus de
10 000 mU/l, il s’agit à peu près toujours d’un adénome à prolactine. En dessous, il peut s’agir
d’une hyperprolactinémie de déconnexion soit par une section de tige pituitaire, soit par une
compression de la tige pituitaire par une autre tumeur de n’importe quelle origine.
L’hyperprolactinémie médicamenteuse est également très fréquente.
3. L'acromégalie :
a. Introduction :
L’acromégalie est comme son nom l’indique, une affection caractérisée par une
hypertrophie des extrémités. En réalité, l’ensemble des organes de l’individu est concerné.
Les premières descriptions de la maladie ont été faites par Pierre MARIE en 1886. L’acromégalie
est aussi fréquente chez l’homme que chez la femme et survient généralement à l’âge adulte.
Lorsqu’elle apparaît avant la puberté, elle est à l’origine d’un
gigantisme.
La prévalence est d’environ 60 à 70 cas par million d’habitants, soit de 600 à 700 cas en Belgique. L’âge moyen au
diagnostic se situe entre 40 et 50 ans, celui-ci étant d’habitude établi au bout de 10 ans
d’évolution au moins.
b. Tableau clinique :
L’acromégalie a de nombreuses
répercussions cliniques. La plus importante d’entre
elles étant l’augmentation de volume des tissus mous (signe de l’alliance, augmentation de la
pointure des chaussures, prise de poids, paresthésies des mains, syndrome de canal carpien).
Par la suite, les déformations cutanées, osseuses et articulaires deviennent de plus en plus
visibles. Une transpiration excessive est un signe constant. Une raucité de la voix des lèvres
larges, un prognathisme, une macroglossie, une peau épaisse et des céphalées complètent
généralement le tableau (voir illustrations).
c. Etiologie :
Cette affection est liée à une hypersécrétion chronique d’hormone de croissance ou
GH (Growth Hormone), et du principal facteur de croissance dépendant de la GH, l’IGF-1
(insulin-like growth factor-1). Elle est le plus souvent due à un adénome hypophysaire développé
aux dépens des seules cellules somatotropes ou à un adénome mixte sécrétant aussi d’autres hormones
telle que la prolactine, la sous-unité ?libre des glycoprotéines et, plus rarement, la
thyréostimuline. L’étiologie de l’acromégalie est connue dans 30 à 40 % des cas (protéine Gs).
La même anomalie survenant à un stade embryonnaire précoce explique l’association non fortuite de
l’acromégalie dans le syndrome de McCune-Albright.
Exceptionnellement, elle peut être due à une hyperplasie des cellules somatotropes
suite à stimulus extrahypophysaire (GHRH, d’origine hypothalamique ou ectopique, souvent à partir
d’une tumeur « carcinoïde » pulmonaire) ou, encore plus exceptionnellement, à une sécrétion
ectopique de GH (quelques cas décrits). L’acromégalie est généralement sporadique mais peut
survenir aussi dans un contexte familial : acromégalie familiale isolée, exceptionnelle (quelques
cas décrits dans le monde), en association avec une neurofibromatose (NF1 ou NF2) ou avec le
syndrome de Carney (Carney complex, très rare) ou, plus souvent, dans le cadre d’une néoplasie
endocrinienne multiple de type 1 (de 2 à 5 % des cas). Dans ce dernier cas, l’affection est due
à la perte du gène suppresseur (théorie des « two-hits »).
d. Coeur et acromégalie :
l’atteinte cardiaque spécifique (cardiomyopathie acromégalique) est très fréquente,
même si elle est rarement parlante d’un point de vue clinique (il s’agit alors de stades évolués).
La mise en évidence de l’atteinte cardiaque de l’acromégale justifie l’utilisation d’examens
complémentaires (échographie en particulier). A l’effort, les acromégales développent une puissance
presque deux fois inférieure à celle d’un groupe contrôle. L’hypertension artérielle, présente chez
20 à 40 % des patients acromégales, est d’autant plus fréquente que la maladie est ancienne et que
la concentration de GH est élevée. Elle est due en partie à une hypervolémie chronique (volume
plasmatique supérieur de 10 à 40 % aux valeurs normales) et en partie à un dysfonctionnement
vasculaire.
e. Métabolisme et acromégalie :
Les relations entre la GH et la glucorégulation sont complexes en raison de l’action
de la première sur trois acteurs essentiels intervenant dans la régulation glycémique : le récepteur
de la GH, le système IGF-BP et la composition corporelle. Chez l’acromégale, la résistance à
l’insuline est accrue. Les effets de la GH sur le métabolisme sont très importants. L’action de
l’hormone de croissance au niveau cellulaire est très complexe.
f. Apnées du sommeil et acromégalie :
L’hypersomnolence diurne, caractéristique du syndrome d’apnées du sommeil, a été
décrite chez l’acromégale rapidement après la découverte de cette pathologie. La prévalence de ce
syndrome est élevée (comprise entre 19 et 60 %) et est due, partiellement du moins, au
rétrécissement des voies aériennes supérieures, conséquence de l’épaississement des tissus mous
pharyngés, des déformations mandibulaires, de la macroglossie et de l’existence fréquente d’un
goitre. L’infiltration des tissus mous s’explique par une augmentation de la masse cellulaire et
par une inflation des liquides extracellulaires.
g. Arthropathie acromégalique :
L’arthropathie acromégalique est connue depuis les premières descriptions de Marie.
La prévalence des symptômes articulaires périphériques est comprise entre 50 et 75 % (90 % dans
une étude prospective). Elle survient dans un délai de 10 ans après le début de la maladie
endocrinienne. L’arthropathie périphérique touche typiquement les grosses articulations.
L’articulation temporo-maxillaire est modifiée. Elle est souvent symptomatique. La sémiologie
articulaire est caractérisée par des arthralgies de rythme mécanique mais aussi, parfois,
inflammatoire.
h. Cancer et acromégalie :
Enfin, l’acromégalie semble bien s’accompagner d’une augmentation de la fréquence
des cancers, en particulier du côlon. La prévalence des polypes coliques de type adénomateux est
trois fois plus importante chez les patients acromégales que chez des individus témoins.
i. Acromégalie et grossesse :
Durant la grossesse normale, le placenta commence à sécréter se propre hormone de
croissance (PGH ou hormone de croissance placentaire) dès la 10ième semaine. L’hormone de croissance
placentaire (découverte à Liège) provoque une augmentation d’IGF-1 qui à son tour entraîne un
rétro-contrôle négatif au niveau de la sécrétion d’hormone de croissance hypophysaire qui se tarit
dès lors peu à peu. Chez la patiente acromégale enceinte, les deux hormones de croissance,
hypophysaire et placentaire, peuvent être sécrétées simultanément. Cela traduit la perte de
rétro-contrôle négatif normalement rencontré au cours de la grossesse.
4. Les adénomes à TSH :
L’adénome à TSH
est le plus rare des adénomes hypophysaires (1 % des cas dans les
séries chirurgicales). La méconnaissance générale de ce syndrome, confondu avec une hyperthyroïdie
banale, conduisait fréquemment à un diagnostic tardif, au stade de macroadénome après les échecs de
divers traitements inappropriés (chirurgie thyroïdienne, etc.). Sur le plan biologique, on observe les
stigmates d’une hyperthyroïdie mais avec une concentration élevée de TSH au contraire de ce qui
se passe dans l’hyperthyroïdie.
5. Les gonadotrophinomes :
a. Clinique :
Il y a peu de temps encore, les gonadotrophinomes n’étaient pas diagnostiqués et
tous confondus avec les adénomes non fonctionnels. Sur le plan clinique, il est en effet impossible
dans la majorité des cas de les en différencier. En raison de l’absence de signes cliniques
spécifiques, ces adénomes sont souvent diagnostiqués tardivement lorsqu’ils sont déjà très
volumineux et entraînent soir des insuffisances glandulaires majeures soit des troubles
neurologiques. Actuellement, si l’on se réfère à une classification histologique rigoureuse
(techniques de biologie moléculaire), on peut considérer qu’une majorité d’adénomes dits
« non-sécrétants » (plus de 80 % sont en fait des gonadotrophinomes. En effet, les gonadotrophinomes
s’expriment dans un répertoire
extrêmement large.
b. Biologie :
Dans leur majorité, les adénomes dits « non-sécrétants » expriment les gènes
d’une ou de plusieurs sous-unités des glycoprotéines hormonales (détection de l’ARN messager par
des techniques d’hybridation in-situ). Dans de nombreux cas, il y a une synthèse hormonale
(FSH, LH, sous-unités) détectable par immunohistochimie, mais sans que la sécrétion soit suffisante
pour modifier les concentrations sanguines. Dans un nombre plus restreint de cas, il y a une
modification des concentrations sanguines (la plupart du temps, de la FSH). Cependant, l’hormone
n’a pas d’action biologique.
c. Hyperstimulation :
Enfin, dans un nombre très restreint de cas (quelques cas publiés), l’hormone a une
action biologique, entraînant un effet en aval avec hyperactivité ovarienne chez la femme et
hyperplasie gonadique et élévation de la testostérone chez l’homme.
6. Les adénomes à ACTH :
a. La maladie de Cushing :
La maladie de Cushing est due à une hypersécrétion de l’ACTH qui entraîne à son
tour une hypercortisolémie. L’adénome corticotrope est plus souvent un microadénome. L’affection
survient fréquemment à l’âge adulte, touche plus volontiers la femme, et peut, selon son caractère
évolutif, entraîner le décès assez rapidement si elle n’est pas traitée correctement (voir :
signes cliniques).
b. Etiologies du syndrome de Cushing :
ACTH élevée :
- Adénome hypophysaire (maladie de Cushing).
- Sécrétion ectopique d’ACTH par une tumeur bénigne ou maligne.
- Sécrétion ectopique de CRH.
ACTH bas :
- Adénome surrénalien.
- Corticosurrénalome.
- Cushing dit « alimentaire » par une expression aberrante de récepteurs au GIP.
- Cushing LH dépendant par une expression aberrante de récepteurs à la LH (hCG).
- Iatrogène (corticoïdes administrés par voie orale, intra-musculaire, intra-articulaire ou transcutanée).
- Sécrétion ectopique de cortisol.
c. Diagnostic et complications :
Il est souvent difficile de faire le diagnostic différentiel entre les différentes
formes de syndrome de Cushing (maladie de Cushing, adénome surrénalien, sécrétions ectopiques de
l’ACTH ou de CRH syndrome de Cushing d’origine iatrogène, syndrome de Cushing dit « alimentaire »).
Le syndrome de Cushing peut provoquer des troubles métaboliques majeurs (diabète, troubles ioniques,
hypertension artérielle, ostéoporose, cardiopathie, etc.).
IV Le traitement des adénomes hypophysaires
Le traitement des adénomes hypophysaires fait appel à des méthodes variées
(médicaments - chirurgie - radiothérapie) qui sont choisis en fonction de nombreux critères parmi
lesquels on compte : le type d’adénome et ses caractéristiques de volume et d’invasion des
structures voisines.
1. Traitements dirigés contre l’adénome :
a. Traitement médicamenteux :
- Les analogues de la Somatostatine sont utilisés essentiellement dans les cas d’acromégalie ou
d’adénome à TSH. Il y a en réalité au moins 5 sous-types de récepteurs à la somatostatine. Les
analogues actuellement disponibles sont dirigés contre le récepteur II essentiellement et contre
le récepteur V dans une moindre mesure. Ils permettent le contrôle de la sécrétion d’hormone de
croissance dans plus de 50 % des cas et de l’hypersécrétion de TSH dans 80 à 90 % des cas. Ils
peuvent être utilisés en guise de traitement préparatoire à la chirurgie. Dans ce cas, ils peuvent
permettre une réduction de volume de la lésion (dans plus de 50 % des cas) et ils permettent aussi
de réduire toutes les conséquences de l’acromégalie avant de faire subir au patient l’anesthésie
et l’intervention. Ils peuvent être utilisés aussi chez les patients où la chirurgie est
contre-indiquée ou en complément lorsque la chirurgie n’a pas été curatrice.
- Les Agonistes dopaminergiques : sont surtout utilisés dans le traitement des adénomes
à prolactine où ils permettent une réduction de volume de la lésion et un contrôle de
l’hypersécrétion de prolactine dans plus de 90 % des cas de microadénomes et plus de 70 % des cas
de macroadénomes. Ce traitement est très fréquemment utilisé dans le cas des adénomes à prolactine
et occasionnellement dans d’autres types d’adénomes.
b. Traitement chirurgical :
Le traitement chirurgical des adénomes hypophysaires reste le traitement de
première intention dans un nombre important de cas. Un certain nombre de lésions ne peut en effet
pas être traité de façon médicale (la plupart des adénomes non-sécrétants, les adénomes à ACTH,etc.).
Dans des cas exceptionnels d’adénomes géants, le traitement consiste en une chirurgie transfrontale.
Dans la plupart des cas, la chirurgie transsphénoïdale
permet l’exérèse des lésions avec succès.
Le taux de succès varie en fonction de la taille et du caractère invasif de l’adénome et de
l’expérience du neurochirurgien.
c. Radiothérapie :
Le traitement par radiothérapie conventionnelle ou de plus en plus fréquemment
stéréotactique est utilisé dans un certain nombre de cas et plus particulièrement dans les cas où
la résection chirurgicale n’a pu être complète et où les traitements médicamenteux ne sont pas
efficaces.
2. Traitements substitutifs :
Les fonctions hypophysaires peuvent être compromises soit par le volume de l’adénome
soit par la chirurgie (rarement), soit par la radiothérapie (souvent). Les traitements substitutifs
sont envisagés pour compenser les fonctions thyroïdiennes (Thyroxine), surrénalienne
(Hydrocortisone), gonadique (hormones mâles et femelles) et somatotrope (hormone de croissance).
Quelques fois, il est nécessaire d’ajouter de l’hormone anti-diurétique (lorsque la post-hypophyse
a été atteinte).
V. La déficience en hormone de croissance
Autrefois, il était admis que l’hormone de croissance servait principalement voire
exclusivement à grandir. Depuis une quinzaine d’années, il apparaît que le rôle de cette hormone
est beaucoup plus large et que même à l’âge adulte, où l’organisme ne grandit plus, les effets de
la GH sur le métabolisme sont très importants. Il en résulte qu’une déficience en hormone de
croissance (GHD) conduit à un tableau clinique identifiable
avec notamment une modification de la composition corporelle.
Depuis 1990, il est possible de traiter la déficience en GH de façon efficace.
La cause principale des déficiences en GH chez l’adulte est la présence d’une tumeur dans la région
hypophysaire (la plupart du temps un adénome). Cette tumeur, par son volume, peut déterminer une
compression des lignées hypophysaires normales dont celles qui permettent la sécrétion de GH.
VI. Bibliographie
VII. Pour en savoir plus...
Cette mise au point reprend un échantillon réduit du contenu de deux CD-Roms, consacrés à l'étude des
maladies hypophysaires. Seules les animations les plus simples ont pu être placées sur ce site internet.
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